作為Kv1.3鉀Shaker通道阻斷劑的芳基雜環化合物的制作方法

作為kv1.3鉀shaker通道阻斷劑的芳基雜環化合物
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發明領域
4.本發明主要涉及藥物科學領域。更具體地，本發明涉及可用作藥物作為鉀通道阻斷劑的化合物和組合物。
5.背景電壓門控kv1.3鉀(k
+
)通道表達在淋巴細胞(t和b淋巴細胞)、中樞神經系統和其他組織中，并調整大量生理學過程例如神經遞質釋放、心率、胰島素分泌和神經元應激。kv1.3通道能夠調整膜電勢并從而間接影響人類效應性記憶t細胞中的鈣信號傳遞。效應性記憶t細胞為若干病況，包括多發性硬化、i型糖尿病、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎和類風濕性關節炎的調節物（mediator）。在活化后，效應性記憶t細胞增加kv1.3通道的表達。在人類b細胞中，幼期和早期記憶b細胞當其不活動時表達少量kv1.3通道。相比之下，類別轉換記憶b細胞表達大量kv1.3 通道。此外，kv1.3通道促進t-細胞受體調節細胞活化、基因轉錄和增殖所需的鈣穩態(panyi, g.等人, 2004, trends immunol., 565-569)。效應性記憶t細胞中kv1.3通道的阻塞抑制活性，如鈣信號傳遞、細胞因子產生（干擾素-γ，白介素2）和細胞增殖。
6.自身免疫性疾病為由于來自身體自身免疫系統的侵襲所導致的組織損傷而產生的障礙家族。此類疾病可能影響單一器官，如以多發性硬化和型糖尿病形式，或可能涉及多個器官，如在類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡的情況中。治療通常是緩解性的，采用抗炎性和免疫抑制性藥物，這可能具有嚴重的副作用。對更多有效療法的需要已經導致對能夠選擇性抑制效應性記憶t細胞功能的藥物（已知參與自身免疫性疾病的病因學）的研究。這些抑制劑被認為能夠減輕自身免疫性疾病癥狀而不削弱保護性免疫響應。效應性記憶t細胞(tem)表達大量的kv1.3通道并取決于這些通道的功能。在體內，kv1.3通道阻斷劑在免疫位點使tem麻痹并阻止它們在發炎組織中的再活化。kv1.3通道阻斷劑不影響幼期和中心記憶t細胞的淋巴結內的運動性。通過選擇性阻斷kv1.3通道抑制這些細胞的功能提供具有最小副作用的自身免疫性疾病的有效療法的可能性。
7.多發性硬化 (“ms”)由對中樞神經系統(“cns”)的自身免疫性損傷所導致。癥狀包括肌無力和麻痹，這嚴重地影響患者的生命品質。ms快速和不可預知地發展并最終導致死亡。kv1.3通道也在來自ms患者的自反應性tem中高度表達(wulff h.等人, 2003, j. clin. invest., 1703-1713；rus h.等人, 2005, pnas, 11094-11099)。已經使用kv1.通
targets, 101-105)。因此，kv1.3通道的抑制劑可能用作抗癌劑。
15.已知來自蜘蛛、蝎子和?？木哂卸鄠€二硫鍵的一定數目的肽毒素阻斷kv1.3通道。已經開發kv1.3通道的幾種選擇性有效肽抑制劑。具有非自然的氨基酸(shk-186)的地毯?？舅?“shk”)的合成衍生物是最高級的肽毒素。shk已經在臨床前模型中表明有效并且目前處于用于治療牛皮癬的i階段臨床試驗。shk能夠在多發性硬化的動物模型中抑制tem的增殖，獲得改善的狀況。不幸的是，shk還結合至cns和心臟中發現的密切相關的kvi通道亞型。需要kv1.3通道選擇性抑制劑來避免潛在的心-和神經-毒性。另外，諸如shk-186的小型肽在施用后從身體中快速清除，導致短循環的半衰期和頻繁施用事件。因此，需要開發用于治療慢性炎性疾病的長期起作用的選擇性kv1.3通道抑制劑。
16.因此，仍然需要開發新的kv1.3通道阻斷劑作為藥物試劑。
17.發明概述在一方面，描述了可用作鉀通道阻斷劑的具有式i結構 () 的化合物，其中各種取代基在本文中定義。本文所述的式i化合物可阻斷kv1.3鉀(k
+
)通道并用于治療多種病況。本文還描述了合成這些化合物的方法。本文所述的藥物組合物和使用這些組合物的方法可用于在體外和體內治療病況。此類化合物、藥物組合物和治療方法具有許多臨床應用，包括作為藥物活性劑和用于治療癌癥、免疫學障礙、cns障礙、炎性障礙、胃腸障礙、代謝障礙、心血管障礙、腎病或其組合。
18.在一方面，描述了式i化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 是指單鍵或雙鍵；在化合價允許的情況下，x為c、n或cr4；y為c(r4)2、nr5或o；其中在化合價允許的情況下，x和y至少之一為任選地被r5取代的n；其中y與其任一相鄰環原子沒有連接在一起形成稠合環系；z為ora；x
1 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；x
2 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；x
3 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；或者替代地x1和x
2 和它們所連接的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元芳基；或者替代地x2和x
3 和它們所連接的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元芳基；r3 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、cn、cf3、ocf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra；r
4 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、cn、cf3、ora、(cr6r7)
n3
ora、氧代、(c=o)rb、(c=o)orb、(cr6r7)
n3
nrarb、(cr6r7)
n3
nraso2rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)nrarb、(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb或(c=o)nra(cr6r7)
n3
orb、(cr6r7)
n3
nr
x
rb或(cr6r7)
n3
(c=o)nr
x
rb；其中r
x
為ra、(c=o)ra、(c=o)nrarb或so2ra；或兩個r
4 基團與它們所連接的一個或多個碳原子一起形成3-7元任選取代的碳環或雜環；r
5 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、ra、nrarb、(c=o)ra、(c=o)(cr6r7)
n3
ora、(c=o)(cr6r7)
n3
nrarb、(c=o)nrarb或so2ra；r6和r
7 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；ra和r
b 的每次出現獨立地為h、烷基、烯基、環烷基、包含1-3個各自選自n、o和s的雜原子的任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基；或者替代地ra和r
b 與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子；在化合價允許的情況下，x1、x2、x3、r3、r4、r5、r6、r7、ra或rb中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基，在適用時，任選地被1-4個各自獨立地選自以下的取代基所取代：烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代；r
8 的每次出現獨立地為h、烷基、或任選取代的雜環；或者替代地兩個r8基團與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子；在化合價允許的情況下，n
1 的每次出現獨立地為0-3的整數；n
3 的每次出現獨立地為0-3的整數；和n4和n
5 的每次出現獨立地為0、1或2。
19.在本文中所述的任一實施方案中， 為單鍵。
20.在本文中所述的任一實施方案中， 為雙鍵。
21.在本文中所述的任一實施方案中，結構部分
??
具有結構
。
22.在本文中所述的任一實施方案中，x為n且y為c(r4)2。
23.在本文中所述的任一實施方案中，x為cr4且y為nr5。
24.在本文中所述的任一實施方案中，x為cr4且y為o。
25.在本文中所述的任一實施方案中，x為n且y為nr5。
26.在本文中所述的任一實施方案中，結構部分
??
具有結構具有結構。
27.在本文中所述的任一實施方案中，結構部分
??
具有結構具有結構。
28.在本文中所述的任一實施方案中，n1為0且r
5 為h或烷基。
29.在本文中所述的任一實施方案中，n1為1且r
5 為h或烷基。
30.在本文中所述的任一實施方案中，r5為h。
31.在本文中所述的任一實施方案中， r4的至少一次出現為h、cn、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、cf3或ora。
32.在本文中所述的任一實施方案中， r
4 的至少一次出現為(cr6r7)
n3
ora、氧代、(c=o)rb、(c=o)orb、(cr6r7)
n3
nrarb、(cr6r7)
n3
nraso2rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)nrarb、(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb或含n雜環。
33.在本文中所述的任一實施方案中， r
4 的一次或多次出現為h或烷基。
34.在本文中所述的任一實施方案中， r
4 的一次或多次出現為(cr6r7)
n3
ora或(cr6r7)
n3
nrarb。
35.在本文中所述的任一實施方案中， r4的一次或多次出現為ora、nrarb、-ch2ora、-ch2nrarb、-ch2ch2ora或-ch2ch2nrarb。
36.在本文中所述的任一實施方案中， r4的至少一次出現為(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb或(c=o)nra(cr6r7)
n3
orb。
37.在本文中所述的任一實施方案中， r4的至少一次或多次出現為(c=o)nrarb或-ch2(c=o)nrarb。
38.在本文中所述的任一實施方案中，r4為h、me、et、pr、bu或選自如下的飽和雜環或雜芳基：雜芳基：雜芳基：
；其中在化合價允許的情況下，所述飽和雜環或雜芳基任選地被以下取代：氰基、環烷基、氟代烷基、氟代環烷基、鹵素、oh、nh2、氧代或(c=o)c
1-4
烷基。
39.在本文中所述的任一實施方案中，r4為 或
??
。
40.在本文中所述的任一實施方案中，r4為
??
。
41.在本文中所述的任一實施方案中，r6和r
7 的每次出現獨立地為h或烷基。
42.在本文中所述的任一實施方案中， r5的至少一次出現為h、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、(c=o)ra、(c=o)(cr6r7)
n3
ora、(c=o)(cr6r7)
n3
nrarb、(c=o)nrarb或so2ra。
43.在本文中所述的任一實施方案中， r
5 的至少一次出現為h、烷基或環烷基。
44.在本文中所述的任一實施方案中， r
5 的至少一次出現為(c=o)ra、(c=o)-烷基-ora、(c=o)-烷基-nrarb、(c=o)nrarb或so2ra。
45.在本文中所述的任一實施方案中， r5的至少一次出現為(c=o)nrarb、(c=o)ch2nrarb或(c=o)ch2ch2nrarb。
46.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有式ia的結構：其中n
x 為0、1或2；q為cr6r7或c=o；和r
x
為ra、(c=o)ra、(c=o)nrarb或so2ra。
47.在本文中所述的任一實施方案中，n
x 為0或1。
48.在本文中所述的任一實施方案中，r5為h或me。
49.在本文中所述的任一實施方案中，q為c=o且nr
x
rb為nh2、nhme、nme2、nh(c=o)nh2、nme(c=o)nh2、nh(c=o)nhme、nme(c=o)nme、nh(c=o)nme2、nme(c=o)nme2或so2me。
50.在本文中所述的任一實施方案中， 是指單鍵；x為cr4；y為o或nr5；r
3 為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳
基、cn、cf3、ocf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra；r
4 為h、烷基或(c=o)nrarb；r
5 為h或烷基；n
1 為1、2或3；n
4 為0、1或2；和n
5 為0或1。
51.在本文中所述的任一實施方案中，r4為(c=o)nrarb。
52.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有式1b的結構：。
53.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有結構 或 。
54.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有式1c的結構：。
55.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有結構。
56.在本文中所述的任一實施方案中，z為oh或o(c
1-c
4 烷基)。
57.在本文中所述的任一實施方案中，z為oh。
58.在本文中所述的任一實施方案中，x1為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。
59.在本文中所述的任一實施方案中，x1為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。
60.在本文中所述的任一實施方案中，x
1 為h或cl。
61.在本文中所述的任一實施方案中，x2為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。
62.在本文中所述的任一實施方案中，x2為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。
63.在本文中所述的任一實施方案中，x2為h或cl。
64.在本文中所述的任一實施方案中，x3為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。
65.在本文中所述的任一實施方案中，x3為h或cl。
66.在本文中所述的任一實施方案中，結構部分
??
具有結構具有結構具有結構。
67.在本文中所述的任一實施方案中，所述化合物具有式ii'或ii的結構：
其中r3’ 獨立地為h、鹵素、或烷基；和n
2 為0-3的整數。
68.在本文中所述的任一實施方案中，n
2 為0、1、2或3。
69.在本文中所述的任一實施方案中，r3’ 為h或烷基。
70.在本文中所述的任一實施方案中，r3’ 為鹵素。
71.在本文中所述的任一實施方案中，z為ora。
72.在本文中所述的任一實施方案中，z為oh、ome或oet。
73.在本文中所述的任一實施方案中，z為oh。
74.在本文中所述的任一實施方案中，r3為h、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、cn、cf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra。
75.在本文中所述的任一實施方案中，r3為h、烷基、cf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra。
76.在本文中所述的任一實施方案中，r3為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。
77.在本文中所述的任一實施方案中，n1為0、1或2。
78.在本文中所述的任一實施方案中， n
3 的每次出現獨立地為0、1或2。
79.在本文中所述的任一實施方案中， n4和n
5 的每次出現獨立地為0或1。
80.在本文中所述的任一實施方案中， ra或r
b 的至少一次出現獨立地為h、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基或雜芳基。
81.在本文中所述的任一實施方案中， ra或r
b 的至少一次出現獨立地為h、me、et、pr或選自以下的雜環：
???
；其中在化合價允許的情況下，所述雜環任選地被烷基、oh、氧代
或(c=o)c
1-4
烷基取代。
82.在本文中所述的任一實施方案中， ra或rb的至少一次出現為h或。
83.在本文所述的任一實施方案中，ra和rb與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子。
84.在本文所述的任一實施方案中，所述化合物選自表1中所示的化合物1-127。
85.在另一方面，描述了一種藥物組合物，其包括至少一種根據本文所述的實施方案中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
86.在又一方面，描述了治療有需要的哺乳動物類的病況的方法，包括對哺乳動物類給予治療有效量的至少一種根據本文所述的實施方案中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物，其中所述病況選自癌癥、免疫學障礙、中樞神經系統障礙、炎性障礙、胃腸障礙、代謝障礙、心血管障礙和腎病。
87.在本文所述的任一實施方案中，所述免疫學障礙為移植排斥或自身免疫性疾病。
88.在本文所述的任一實施方案中，所述自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡或i型糖尿病。
89.在本文所述的任一實施方案中，所述中樞神經系統(cns)障礙為阿爾茨海默病。
90.在本文所述的任一實施方案中，所述炎性障礙為炎性皮膚病況、關節炎、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎或炎性神經病。
91.在本文所述的任一實施方案中，所述胃腸障礙為炎性腸病。
92.在本文所述的任一實施方案中，所述代謝障礙為肥胖癥或ii型糖尿病。
93.在本文所述的任一實施方案中，所述心血管障礙為缺血性中風。
94.在本文所述的任一實施方案中，所述腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
95.在本文所述的任一實施方案中，所述病況選自癌癥、移植排斥、類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、i型糖尿病、阿爾茨海默病、炎性皮膚病況、炎性神經病、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、肥胖癥、ii型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭、和其組合。
96.在本文所述的任一實施方案中，所述哺乳動物類為人類。
97.在又一方面，描述了阻斷有需要的哺乳動物類的kv1.3鉀通道的方法，包括對哺乳動物類給予治療有效量的至少一種根據本文所述的實施方案中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
98.在本文所述的任一實施方案中，所述哺乳動物類為人類。
99.本文公開的任何一個實施方案可以與本文公開的任何其他實施方案適當地組合。明確預期本文公開的任何一個實施方案與本文公開的任何其他實施方案的組合。具體地，對于一個取代基的一個或多個實施方案的選擇可以適當地與對于任何其他取代基的一個或多個特定實施方式的選擇相結合。這種組合可以在本文所述的應用的任何一個或多個實施方案或本文所述的任何式中進行。
100.發明詳述定義以下是本技術說明書中使用的術語的定義。除非另有說明，本文中為基團或術語
提供的初始定義在整個本技術說明書中單獨地或作為另一基團的一部分適用于該基團或術語。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同含義。
101.術語“烷基”(“alkyl
”?
and
?“
alk”)是指含有1-12個碳原子，優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基團。示例性的“烷基”基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。術語“(c
1-c4)烷基”是指包含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴（烴）基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和異丁基?！叭〈耐榛笔侵冈谌魏慰赡艿倪B接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在一些實施方案中，基團例如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環和芳基本身能夠被任選取代。
102.術語“烯基”是指包含2至12個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的此類基團包括乙烯基或烯丙基。術語“c
2-c6烯基”是指包含2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、2-甲基-(e)-丁-2-烯基、2-甲基-(z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-己-1-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-1-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-3-烯基和(e)-己-1,3-二烯基?！叭〈南┗笔侵冈谌魏慰赡艿倪B接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的烯基。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素、烷基、鹵代烷基（即攜帶單鹵素取代基或多鹵素取代基的烷基基團，例如cf3或ccl3）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。
103.術語“炔基”是指包含2至12個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的基團包括乙炔基。術語“c
2-c
6 炔基”是指包含2至6個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基或己-3-炔基?！叭〈娜不笔侵冈谌魏慰赡艿倪B接點被
一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的炔基基團。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起以形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。
104.術語“環烷基”是指包含1至4個環且每個環3至8個碳的完全飽和環狀烴基團?！癱
3-c7環烷基”是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基?！叭〈沫h烷基”是指在任何可能的連接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的環烷基。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起以形成雜環；re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。示例性的取代基還包括螺-連接的或稠環取代基，特別是螺-連接的環烷基、螺-連接的環烯基、螺-連接的雜環（排除雜芳基）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身能夠被任選取代。
105.術語“環烯基”是指包含1至4個環和每個環3至8個碳的部分不飽和環狀烴基團。示例性的此類基團包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等?！叭〈沫h烯基”是指在任何可能的連接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的環烯基。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。示例性的取代基還包括螺-連接的或稠環取代基，特別是螺-連接的環烷基、螺-連接的環烯基、螺-連接的雜環（排除雜芳基）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身
能夠被任選取代。
106.術語“芳基”是指具有1至5個芳環的環狀芳烴基團，特別是單環或雙環基團，例如苯基、聯苯基或萘基。在含兩個或更多個芳環（雙環等）的情況下，芳基基團的芳環可以在單點連接（例如聯苯基），或稠合（例如萘基、菲基等）。術語“稠合芳環”是指具有兩個或更多個芳環的分子結構，其中兩個相鄰芳環具有共同的兩個碳原子?！叭〈姆蓟笔侵冈谌魏慰赡艿倪B接點被一個或多個取代基，優選1至3個取代基取代的芳基基團。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。示例性的取代基還包括稠合環狀基團，特別是稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身能夠被任選取代。
107.術語“聯芳基”是指通過單鍵連接的兩個芳基基團。術語“聯雜芳基”是指通過單鍵連接的兩個雜芳基基團。類似地，術語“雜芳基-芳基”是指通過單鍵連接的雜芳基基團和芳基基團，和術語“芳基-雜芳基”是指通過單鍵連接的芳基基團和雜芳基基團。在某些實施方案中，雜芳環和/或芳環中的環原子的數量用于規定取代基中的芳環或雜芳環的尺寸。例如，5,6-雜芳基-芳基是指其中五元雜芳基連接至六元芳基的取代基。其他組合和環尺寸可以類似規定。
108.術語“碳環”(“carbocycle
”?
or
?“
carbon cycle”)是指包含1至4個環和每個環3至8個碳的完全飽和或部分飽和的環狀烴基團、或具有1至5個芳環的環狀芳烴基團，特別是單環或雙環基團，例如苯基、聯苯基或萘基。術語“碳環”包括上文中定義的環烷基、環烯基、環炔基和芳基。術語“取代的碳環”是指在任何可能的連接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的碳環或碳環基團。示例性的取代基包括但不限于對于取代的環烷基、取代的環烯基、取代的環炔基和取代的芳基所述的上述那些。示例性的取代基還包括在任何可能一個或多個連接點的螺-連接的或稠合環狀取代基，特別是螺-連接的環烷基、螺-連接的環烯基、螺-連接的雜環（排除雜芳基）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身能夠被任選取代。
109.術語“雜環”(“heterocycle
”?
and
?“
heterocyclic”)是指完全飽和或部分或完全不飽和的，包括芳族（即“雜芳基”）環狀基團（例如，3至7元單環、7至11元雙環、或8至16元三環環系），其在包含至少一個碳原子的環中具有至少一個雜原子。雜環基團的每個環可以獨立地為飽和的、或部分或完全不飽和的。包含雜原子的雜環基團的每個環可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化并且氮雜原子可以任選被季化。（術語“雜芳鎓(heteroarylium)”是指攜帶季氮原子并因此帶正電荷的雜芳基）。雜環基團可以在環或環系的任何雜原子或碳原子上連接至分子的其余部分。示例
性的單環雜環基團包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜
?
基、氮雜
?
基、六氫二氮雜
?
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環和四氫-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的雙環雜環基團包括吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、二氫-2h-苯并[b][1,4]噁嗪、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪、苯并呋喃基、苯并呋咱基、二氫苯并[d]噁唑、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基（例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基（例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基）、三嗪基氮雜
?
基(triazinylazepinyl)、四氫喹啉基等。示例性的三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
[0110]“取代的雜環”(“substituted heterocycle
”?
and
?“
substituted heterocyclic”)（例如“取代的雜芳基”）是指在任何可能的連接點被一個或多個取代基，優選1至4個取代基取代的雜環或雜環基。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。示例性的取代基本身能夠被任選取代。示例性的取代基還包括在任何可能的一個或多個連接點的螺-連接的或稠環取代基，特別是螺-連接的環烷基、螺-連接的環烯基、螺-連接的雜環（排除雜芳基）、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環、或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身能夠被任選取代。
[0111]
術語“氧代”是指 取代基團，其可以連接至碳環或雜環上的碳環原子。當氧代取代基基團連接至芳族基團（例如芳基或雜芳基）上的碳環原子時，芳環上的鍵可以重新排布以滿足化合價需要。例如具有2-氧代取代基基團的吡啶可以具有結構，其還包括其互變異構形式 。
[0112]
術語“烷基氨基”是指具有結構-nhr’的基團，其中r’為如本文中定義的氫、烷基或取代烷基、環烷基或取代環烷基。烷基氨基基團的實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、環己基氨基等。
[0113]
術語“二烷基氨基”是指具有結構-nrr’的基團，其中r和r’各自獨立地為如本文中定義的烷基或取代烷基、環烷基或取代環烷基、環烯基或取代環烯基、芳基或取代芳基、雜環或取代雜環。r和r’在二烷基氨基部分中可以相同或不同。二烷基氨基基團的實例包括但限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(異丙基)氨基、二(環丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(環己基)氨基等。在某些實施方案中，r和r’連接形成環狀結構。所得環狀結構可以為芳族或非芳族的。所得環狀結構的實例包括但不限于氮雜環丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。
[0114]
術語“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟或碘。
[0115]
術語“取代的”是指其中分子、分子部分或取代基基團(例如，烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、或芳基基團或本文中公開的任何其他基團)在任何可能的連接點被一個或多個取代基，在化合價允許的情況下，優選1至6個取代基取代的實施方案。示例性的取代基包括但不限于一個或多個以下基團：氫、鹵素（例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，在后一情況中，形成基團例如cf3或攜帶ccl3的烷基基團）、氰基、硝基、氧代(即 =o)、cf3、ocf3、烷基、鹵素取代的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ora、sra、s(=o)re、s(=o)2re、p(=o)2re、s(=o)2ore、p(=o)2ore、nrbrc、nrbs(=o)2re、nrbp(=o)2re、s(=o)2nrbrc、p(=o)2nrbrc、c(=o)ord、c(=o)ra、c(=o)nrbrc、oc(=o)ra、oc(=o)nrbrc、nrbc(=o)ore、nrdc(=o)nrbrc、nrds(=o)2nrbrc、nrdp(=o)2nrbrc、nrbc(=o)ra或nrbp(=o)2re，其中ra的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；rb、rc和rd的每次出現獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述rb和r
c 與它們任選鍵合的n一起形成雜環；和re的每次出現獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在上述示例性的取代基中，基團例如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環和芳基本身能夠被任選取代。術語“任選取代的”是指其中分子、分子部分或取代基基團（例如，烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、或芳基基團或本文中公開的任何其他基團）可以被或不被上述的一個或多個取代基取代的實施方案。
[0116]
除非另有說明，否則假定任何具有不滿足化合價的雜原子具有足以滿足化合價的氫原子。
[0117]
本發明的化合物可以形成鹽，其也在本發明的范圍內。除非另有說明，對本發明化合物的提及理解為包括對其鹽的提及。如本文所用，術語“鹽”表示與無機和/或有機酸和堿形成的酸性和/或堿性鹽。此外，當本發明的化合物包含堿性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于酚或羧酸）二者時，兩性離子（“內鹽”）可以形成并包括在本文所用的術語“鹽”內。盡管其他鹽也是有用的，但優選藥學上可接受的（即無毒的、生理學上可接受的）鹽，例如在制備過程中可能使用的分離或純化步驟中。本發明的化合物的鹽可以例如通過使本文所述的化合物與一定量的酸或堿(例如當量)在例如鹽沉淀的介質中或在含水介質中反應然后凍干而形成。
[0118]
本發明的化合物，其含有堿性部分，例如但不限于胺或吡啶或咪唑環，可與多種有機酸和無機酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽（例如與乙酸或三鹵代乙酸，例如三氟乙酸形成的那些）、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽（例如，2-羥基乙磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽（例如，2-萘磺酸鹽） 、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽（例如，3-苯丙酸鹽）、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽（例如與硫酸形成的那些）、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonates），例如甲苯磺酸鹽（tosylates）、十一烷酸鹽等。
[0119]
含有酸性部分的本發明化合物，例如但不限于苯酚或羧酸，可與多種有機和無機堿形成鹽。示例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)例如benzathines、二環己胺、hydrabamines (與n,n-雙(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、n-甲基-d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖酰胺、叔丁胺形成的鹽和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可以用諸如低級烷基鹵化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、長鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基鹵化物（例如，芐基溴和苯乙基溴）等試劑季化。
[0120]
本發明化合物的前藥和溶劑化物也在本文中被考慮。如本文所用的術語“前藥”表示一種化合物，其在施用于受試者后通過代謝或化學過程進行化學轉化以產生本發明的化合物或其鹽和/或溶劑化物。本發明化合物的溶劑化物包括例如水合物。
[0121]
本發明的化合物及其鹽或溶劑化物可以以它們的互變異構形式存在(例如，作為酰胺或亞氨基醚)。所有這些互變異構形式在本文中被認為是本發明的一部分。如本文所用，化合物的任何描述結構包括其互變異構形式。
[0122]
本發明化合物的所有立體異構體(例如，由于各種取代基上的不對稱碳而可能存在的那些)，包括對映異構形式和非對映異構形式，都考慮在本發明的范圍內。本發明化合物的各個立體異構體可以，例如，基本上不含其他異構體(例如，作為具有特定活性的純的或基本上純的光學異構體)，或者可以混合，例如，作為外消旋體或與所有其他的或其他選定的立體異構體一起。本發明的手性中心可以具有由international union of pure and applied chemistry (iupac) 1974 recommendations所定義的s或r構型。外消旋形式可以通過物理方法拆分，例如分級結晶、非對映異構體衍生物的分離或結晶或通過手性柱色譜分離。各個的光學異構體可以通過任何合適的方法從外消旋體獲得，包括但不限于常規方法，例如用光學活性酸形成鹽然后結晶。
[0123]
本發明的化合物，在其制備之后，優選地被分離和純化以獲得含有按重量計等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％的量的化合物（“基本上純的”化合物）的組合物，然后如本文所述使用或配制。本發明的這種“基本上純”的化合物在本文中也被認為是本發明的一部分。
[0124]
考慮了本發明化合物的所有構型異構體，無論是混合物或純的或基本上純的形式。本發明化合物的定義包括順式(z)和反式(e)烯烴異構體，以及環狀烴或雜環的順式和
反式異構體。
[0125]
在整個說明書中，可選擇其基團和取代基以提供穩定的部分和化合物。
[0126]
本文更詳細地描述了特定官能團和化學術語的定義。出于本發明的目的，化學元素根據元素周期表，cas版本，handbook of chemistry and physics，第75版，內封面來識別，并且具體官能團通常如其中所述定義。此外，有機化學的一般原理以及特定的官能部分和反應性在“organic chemistry”, thomas sorrell, university science books, sausalito (1999)中進行了描述，其全部內容并入本文作為參考。
[0127]
本發明的某些化合物可以特定的幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋了所有此類化合物，包括順式和反式異構體、r-和s-對映異構體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體、它們的外消旋混合物和落入本發明的范圍內的它們的其他混合物。另外的不對稱碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有這些異構體以及它們的混合物都旨在包括在本發明中。
[0128]
根據本發明，可以使用包含任何多種異構體比例的異構體混合物。例如，當僅混合兩種異構體時，含有 50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的異構體比例的混合物都被本發明所考慮。本領域普通技術人員將容易理解，對于更復雜的異構體混合物預期類似的比率。
[0129]
本發明還包括同位素標記的化合物，其與本文公開的化合物相同，但事實是一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界通常發現的原子質量或質量數的原子替代?？梢越Y合到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別為2h、3h、
13
c、
11
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。本發明的化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素，均在本發明的范圍內。本發明的某些同位素標記化合物，例如摻入放射性同位素如3h和
14
c的那些，可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚化的即 3
h 和碳 14 即 14
c 同位素因其易于制備和可檢測性而特別優選。此外，用較重的同位素（例如氘，即 2
h）進行取代可以提供某些治療優勢，這些優勢源于更高的代謝穩定性，例如體內半衰期增加或劑量要求降低，因此在某些情況下可能是優選的。同位素標記的化合物通?？梢酝ㄟ^進行以下方案和/或實施例中公開的程序，通過用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來制備。
[0130]
例如，如果需要本發明化合物的特定對映異構體，它可以通過不對稱合成或用手性助劑衍生來制備，其中分離所得非對映異構體混合物并裂解輔助基團以提供純的所需的對映異構體?；蛘?，當分子含有堿性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，用適當的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然后通過分級結晶或本領域公知的色譜手段拆分由此形成的非對映異構體，以及隨后回收純對映異構體。
[0131]
應當理解，如本文所述的化合物可以被任意數量的取代基或官能部分取代。通常，術語“取代的”無論前面是否有術語“任選地”，以及包含在本發明的式中的取代基，是指用特定取代基的基團替代給定結構中的氫基團。當任何給定結構中的多于一個位置可以被多于一個選自特定組的取代基取代時，該取代基在每個位置可以相同或不同。如本文所用，術語“取代的”預期包括有機化合物的所有允許的取代基。在廣泛的方面，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支化和非支化、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。為了本發明
的目的，諸如氮的雜原子可以具有氫取代基和/或本文所述的滿足雜原子化合價的有機化合物的任何允許的取代基。此外，本發明不打算以任何方式受到有機化合物的允許取代基的限制。本發明所設想的取代基和變量的組合優選地是導致形成可用于治療例如增殖性障礙的穩定化合物的那些。如本文所用，術語“穩定的”優選是指具有足以允許制造的穩定性并且在足以被檢測的時間段內并優選在足以用于本文詳述目的的時間段內保持化合物完整性的化合物。
[0132]
如本文所用，術語“癌癥”和等價的“腫瘤”是指宿主來源的異常復制細胞以可檢測量存在于受試者中的病況。癌癥可以是惡性或非惡性癌癥。癌癥或腫瘤包括但不限于膽道癌；腦癌；乳腺癌；宮頸癌；絨毛膜癌；結腸癌；子宮內膜癌；食道癌；胃部（胃）癌；上皮內腫瘤；白血??；淋巴瘤；肝癌；肺癌（例如小細胞和非小細胞）；黑色素瘤；神經母細胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直腸癌；腎臟（腎）癌；肉瘤；皮膚癌；睪丸癌；甲狀腺癌；以及其他癌癥和肉瘤。癌癥可以是原發性或轉移性的。癌癥以外的疾病可能與ras信號傳導路徑組分的突變改變有關，和本文公開的化合物可用于治療這些非癌癥疾病。此類非癌癥疾病可能包括：神經纖維瘤??；豹斑綜合癥；努南綜合征；legius綜合征；costello綜合征；cardio-facio-cutaneous綜合征；遺傳性牙齦纖維瘤病1型；自身免疫性淋巴增生綜合征；和毛細血管畸形-動靜脈畸形。
[0133]
如本文所用，“有效量”是指實現或促進期望結果所必需或足夠的任何量。在一些情況下，有效量是治療有效量。治療有效量是在受試者中促進或實現所需生物響應所必需或足夠的任何量。任何特定應用的有效量可以根據諸如所治療的疾病或病況、所施用的特定藥劑、受試者的大小或疾病或病況的嚴重程度等因素而變化。本領域普通技術人員可以憑經驗確定特定試劑的有效量，而無需過度實驗。
[0134]
如本文所用，術語“受試者”是指脊椎動物。在一個實施方案中，受試者是哺乳動物或哺乳動物類。在一個實施方案中，受試者是人類。在其他實施方案中，受試者是非人類脊椎動物，包括但不限于非人類靈長類動物、實驗室動物、家畜、賽馬、馴養動物和非馴養動物。
[0135]
化合物描述了作為 kv1.3 鉀通道阻斷劑的新型化合物。申請人驚奇地發現本文公開的化合物表現出有效的kv1.3鉀通道抑制特性。此外，申請人已經驚奇地發現本文公開的化合物選擇性地阻斷kv1.3鉀通道而不阻斷herg通道，因此具有所需的心血管安全特性。
[0136]
在一方面，描述了式i化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 是指單鍵或雙鍵；在化合價允許的情況下，x為c、n或cr4；
y為c(r4)2、nr5或o；其中在化合價允許的情況下，x和y至少之一為任選地被r5取代的n；其中y與其任一相鄰環原子沒有連接在一起形成稠合環系；z為ora；x
1 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；x
2 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；x
3 為h、鹵素、cn、烷基、環烷基、鹵代環烷基或鹵代烷基；或者替代地x1和x
2 和它們所連接的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元芳基；或者替代地x2和x
3 和它們所連接的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元芳基；r
3 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、cn、cf3、ocf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra；r
4 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、cn、cf3、ora、(cr6r7)
n3
ora、氧代、(c=o)rb、(c=o)orb、(cr6r7)
n3
nrarb、(cr6r7)
n3
nraso2rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)nrarb、(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb或(c=o)nra(cr6r7)
n3
orb、(cr6r7)
n3
nr
x
rb或(cr6r7)
n3
(c=o)nr
x
rb；其中r
x
為ra、(c=o)ra、(c=o)nrarb或so2ra；或兩個r
4 基團與它們所連接的一個或多個碳原子一起形成3-7元任選取代的碳環或雜環；r
5 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、ra、nrarb、(c=o)ra、(c=o)(cr6r7)
n3
ora、(c=o)(cr6r7)
n3
nrarb、(c=o)nrarb或so2ra；r6和r
7 的每次出現獨立地為h、烷基、環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；ra和r
b 的每次出現獨立地為h、烷基、烯基、環烷基、包含1-3個各自選自n、o和s的雜原子的任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、或任選取代的雜芳基；或者替代地ra和r
b 與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子；在化合價允許的情況下，x1、x2、x3、r3、r4、r5、r6、r7、ra或rb中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基，在適用時，任選地被1-4個各自獨立地選自以下的取代基所取代：烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代；r
8 的每次出現獨立地為h、烷基、或任選取代的雜環；或者替代地兩個r8基團與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子；在化合價允許的情況下，n
1 的每次出現獨立地為0-3的整數；n
3 的每次出現獨立地為0-3的整數；和n4和n
5 的每次出現獨立地為0、1或2。
[0137]
在一些實施方案中，n
1 為0-3的整數。在一些實施方案中，n
1 為0-2的整數。在一些實施方案中，n
1 為1-3的整數。在一些實施方案中，n
1 為2-3的整數。在一些實施方案中，n1為1或2。在一些實施方案中，n1為1。在一些實施方案中，n1為0。
[0138]
在一些實施方案中，n
3 為0-3的整數。在一些實施方案中，n
3 為0-2的整數。在一些實施方案中，n
3 為1-3的整數。在一些實施方案中，n
3 為2-3的整數。在一些實施方案中，n3為0。在一些實施方案中，n3為1或2。在一些實施方案中，n3為1。
[0139]
在一些實施方案中，n
4 為0-2的整數。在一些實施方案中，n
4 為0-1的整數。在一些實施方案中，n4為0。在一些實施方案中，n4為2。在一些實施方案中，n4為1。
[0140]
在一些實施方案中，n
5 為0-2的整數。在一些實施方案中，n
5 為0-1的整數。在一些實施方案中，n5為0。在一些實施方案中，n5為2。在一些實施方案中，n5為1。
[0141]
在一些實施方案中，n4和n
5 分別為0和0。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為0和1。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為1和0。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為1和1。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為0和2。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為2和0。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為2和2。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為1和2。在一些實施方案中，n4和n
5 分別為2和1。
[0142]
在一些實施方案中， 為單鍵。在一些實施方案中， 為雙鍵。
[0143]
在一些實施方案中，x為n且y為c(r4)2。在一些實施方案中，x為 cr4且y為nr5。在一些實施方案中，x為cr4且y為o。在一些實施方案中，x為n且y為nr5。
[0144]
在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構。
[0145]
在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構
。在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。
[0146]
在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構。在一些實施方案中，結構部分具有結構。在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構 。在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構。在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構。
[0147]
在一些特定的實施方案中，n1為0且r
5 為h或烷基。在一些特定的實施方案中，n1為1且r
5 為h或烷基。
[0148]
在一些特定的實施方案中，r5為h。
[0149]
在一些實施方案中， r4的至少一次出現為h、cn、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、cf3或ora。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為(cr6r7)
n3
ora、(cr6r7)
n3
nrarb、(cr6r7)
n3
nraso2rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)nrarb、(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb或含n雜環。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為氧代、(c=o)rb或(c=o)orb。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為(cr6r7)
n3
nraso2rb。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為(cr6r7)
n3
nra(c=o)rb、(cr6r7)
n3
nra(c=o)nrarb或(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb。在一些實施方案中， r
4 的至少一次出現為含n雜環。在一些實施方案中， r
4 的至少一次出現為h或烷基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或仲丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
[0150]
在一些實施方案中， r4的一次或多次出現為(cr6r7)
n3
ora或(cr6r7)
n3
nrarb。在一些實施方案中， r4的一次或多次出現為ora、nrarb、-ch2ora、-ch2nrarb、-ch2ch2ora或-ch2ch2nrarb。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為(cr6r7)
n3
(c=o)nrarb。在一些實施方案中， r4的至少一次出現為(c=o)nra(cr6r7)
n3
orb。在一些實施方案中， r4的至少一次或多次出現為(c=o)nrarb或-ch2(c=o)nrarb。在一些實施方案中， r4的至少一次或多次出現為(c=o)nrarb。在一些實施方案中， r4的至少一次或多次出現為-ch2(c=o)nrarb。
[0151]
在一些實施方案中， r4的一次或多次出現為(cr6r7)
n3
nr
x
rb或(cr6r7)
n3
(c=o)nr
x
rb；其中r
x
為ra、(c=o)ra、(c=o)nrarb或so2ra。
[0152]
在一些特定的實施方案中， r4的至少一次出現為nh2、ch2nh2、ch2ch2nh2、conh2、conhme2、conme2、nh(co)me、nme(co)me、ch2conh2、ch2conhme2、ch2conme2、ch2nh(co)me或ch2nme(co)me。在其他特定的實施方案中， r4的至少一次出現為ch2nh2、、。在其他特定的實施方案中， r4的至少一次出現為ch2oh、ch2nh2、。在其他特定的實施方案中， r
4 的至少一次出現為。在其他特
定的實施方案中， r
4 的至少一次出現為的至少一次出現為。
[0153]
在又其他實施方案中， r
4 的至少一次出現為包含1-3個各自選自n、o和s的雜原子的任選取代的4-、5-或6-元雜環。在進一步的實施方案中， r
4 的至少一次出現為選自以下的雜環：
???
；其中在化合價允許的情況下，所述雜環任選地被烷基、oh, 氧代、或(c=o)c
1-4
烷基取代。
[0154]
在一些實施方案中，r4為h、me、et、pr、bu或選自如下的飽和雜環或雜芳基：為h、me、et、pr、bu或選自如下的飽和雜環或雜芳基：
；其中在化合價允許的情況下，所述飽和雜環或雜芳基任選地被以下取代：氰基、環烷基、氟代烷基、氟代環烷基、鹵素、oh、nh2、氧代或(c=o)c
1-4
烷基。
[0155]
在一些特定的實施方案中，r4為h、鹵素、烷基、ora、nrarb或氧代。在其他特定的實施方案中，r4為h、f、cl、br、me、et、pr、iso-pr、bu、iso-bu、sec-bu或tert-bu。在其他特定的實施方案中，r4為oh、nh2、nhme、nme2、nhet、nmeet、net2或氧代。在又其他特定的實施方案中， r4的至少一次出現為h、鹵素、烷基、oh、nh2、cn、cf3、ocf3、conh2、conhme2或conme2。
[0156]
在進一步的實施方案中，兩個r
4 基團與它們所連接的一個或多個碳原子一起形成3-7元任選取代的碳環或雜環。
[0157]
在一些實施方案中， r5的至少一次出現為h、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、(c=o)ra、(c=o)(cr6r7)
n3
ora、(c=o)(cr6r7)
n3
nrarb、(c=o)nrarb或so2ra。在一些實施方案中， r
5 的至少一次出現為h、烷基或環烷基。在一些實施方案中， r
5 的至少一次出現為芳基或雜芳基。
[0158]
在一些特定的實施方案中， r5的至少一次出現為(c=o)ra、(c=o)-烷基-ora、(c=o)-烷基-nrarb、(c=o)nrarb或so2ra。在一些特定的實施方案中， r5的至少一次出現為(c=o)ra或(c=o)-烷基-ora。在一些特定的實施方案中， r5的至少一次出現為(c=o)-烷基-nrarb或(c=o)nrarb。在一些特定的實施方案中， r5的至少一次出現為(c=o)nrarb、(c=o)ch2nrarb或(c=o)ch2ch2nrarb。
[0159]
在一些實施方案中，r6和r7的每次出現獨立地為h或烷基。在一些特定的實施方案中，cr6r7為ch2、chme、cme2、chet或cet2。在一些特定的實施方案中，cr6r7為ch2。
[0160]
在一些實施方案中，所述化合物具有式ia的結構：
其中n
x 為0、1或2；q為cr6r7或c=o；和r
x
為ra、(c=o)ra、(c=o)nrarb或so2ra。
[0161]
在一些實施方案中，n
x 為0或1。在一些實施方案中，r5為h或me。在一些實施方案中，q為c=o。在一些實施方案中，nr
x
rb為nh2、nhme、nme2、nh(c=o)nh2、nme(c=o)nh2、nh(c=o)nhme、nme(c=o)nme、nh(c=o)nme2、nme(c=o)nme2或so2me。在一些實施方案中，nr
x
rb為nh2、nhme或nme2。在一些實施方案中，nr
xrb 為nh(c=o)nh2、nme(c=o)nh2、nh(c=o)nhme、nme(c=o)nme、nh(c=o)nme2或nme(c=o)nme2。
[0162]
在一些實施方案中， 是指單鍵；x為cr4；y為o或nr5；r
3 為h、烷基、環烷基、任選取代的飽和雜環、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、cn、cf3、ocf3、ora、sra、鹵素、nrarb或nrb(c=o)ra；r
4 為h、烷基或(c=o)nrarb；r
5 為h或烷基；n
1 為1、2或3；n
4 為0、1或2；和n
5 為0或1。在一些實施方案中，r4為(c=o)nrarb。
[0163]
在一些實施方案中，所述化合物具有式1b的結構：。在一些實施方案中，所述化合物具有結構。
[0164]
在一些實施方案中，所述化合物具有式1c的結構：。在一些實施方案中，所述化合物具有結構
。
[0165]
在一些實施方案中，z為ora。在一些實施方案中，z為oh或(c
1-c4烷基)。在一些實施方案中，z為oh、ome、oet、opr、oi-pr、obu、oi-bu、osec-bu、ot-bu。在一些實施方案中，z為oh。
[0166]
在一些實施方案中，x1為h、鹵素、cn、烷基、鹵代烷基、環烷基或鹵代環烷基。在一些實施方案中，x1為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。在一些實施方案中，x
1 為h或鹵素。在其他實施方案中，x
1 為氟代烷基或烷基。在其他實施方案中，x
1 為環烷基。在一些實施方案中，x1為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。在一些實施方案中，x1為h、f或cl。在一些實施方案中，x1為f或cl。在一些實施方案中，x1為h或cl。在一些實施方案中，x1為f。在一些實施方案中，x1為cl。在一些實施方案中，x1為cf
3 或cf2h。在一些實施方案中，x1為cf2cl。在一些實施方案中，x1為h。
[0167]
在一些實施方案中，x2為h、鹵素、cn、烷基、鹵代烷基、環烷基或鹵代環烷基。在一些實施方案中，x2為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。在一些實施方案中，x
2 為h或鹵素。在其他實施方案中，x
2 為氟代烷基或烷基。在其他實施方案中，x
2 為環烷基。在一些實施方案中，x2為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。在一些實施方案中，x2為h、f或cl。在一些實施方案中，x2為f或cl。在一些實施方案中，x2為h或cl。在一些實施方案中，x2為f。在一些實施方案中，x2為cl。在一些實施方案中，x2為cf3或cf2h。在一些實施方案中，x2為cf2cl。在一些實施方案中，x2為h。
[0168]
在一些實施方案中，x3為h、鹵素、cn、烷基、鹵代烷基、環烷基或鹵代環烷基。在一些實施方案中，x3為h、鹵素、烷基或鹵代烷基。在一些實施方案中，x3為h、鹵素、氟代烷基、或烷基。在一些實施方案中，x
3 為h或鹵素。在其他實施方案中，x
3 為氟代烷基或烷基。在一些實施方案中，x3為h、f、cl、br、me、cf2h、cf2cl或cf3。在一些實施方案中，x3為h、f或cl。在一些實施方案中，x3為f或cl。在一些實施方案中，x3為h或cl。在一些實施方案中，x3為f。在一些實施方案中，x3為cl。在一些實施方案中，x3為cf3或cf2h。在一些實施方案中，x3為cf2cl。在一些實施方案中，x3為h。
[0169]
在一些實施方案中，結構部分
??
具有結構
或me。在一些實施方案中，r3為h。
[0174]
在一些實施方案中， ra或rb的至少一次出現獨立地為h、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基或雜芳基。在一些實施方案中， ra或rb的至少一次出現獨立地為h或烷基。在一些實施方案中， ra或r
b 的至少一次出現獨立地為h、me、et、pr或bu。在一些實施方案中， ra或r
b 的至少一次出現獨立地為選自如下的雜環：
??
；其中在化合價允許的情況下，所述雜環任選地被烷基、oh、氧代或(c=o)c
1-4
烷基取代 。在一些實施方案中， ra或r
b 的至少一次出現獨立地為h或 。
[0175]
在一些實施方案中，ra和r
b 與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子。
[0176]
在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，x1、x2和x3中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選地被1-4個各自獨立地選自以下的取代基所取代：烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，r3中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選地被1-4個各自獨立地選自如下的取代基所取代： 烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，r4中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基 任選地被1-4個各自獨立地選自如下的取代基所取代： 烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，r5中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選地被1-4個各自獨立地選自如下的取代基所取代： 烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，r6和r7中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選地被1-4個各自獨立地選自以下的取代基所取代：烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。在一些實施方案中，在化合價允許的情況下，ra和rb中的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選地被1-4個各自獨立地選自以下的取代基所取代：烷基、環烷基、鹵代環烷基、鹵代烷基、鹵素、cn、or8、-(ch2)
0-2
or8、n(r8)2、(c=o)n(r8)2、nr8(c=o)r8和氧代。
[0177]
在一些實施方案中，r
8 的每次出現獨立地為h、烷基或任選取代的雜環。在一些實施方案中，r8的每次出現獨立地為h或烷基。在一些實施方案中，r8的每次出現是取代的雜環。在一些實施方案中，兩個r8基團與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環，所述
雜環包含所述氮原子和0-3個各自選自n、o和s的另外的雜原子。
[0178]
在一些實施方案中，式i化合物選自下表1中所示的化合物1-127。
[0179]
縮寫
acn乙腈boc叔丁氧基羰基cdi羰基二咪唑dast二乙基氨基三氟化硫dce二氯乙烷dcm二氯甲烷dibal或dibal-h二異丁基氫化鋁dipa二異丙基胺dmap4-二甲基氨基吡啶dme二甲氧基乙烷dmf二甲基甲酰胺ea乙酸乙酯edci或edc1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺fa甲酸hatun-[(二甲基氨基)(3h-1,2,3-三唑并(4,4-b)吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽hobt羥基苯并三唑ipa異丙醇lda二異丙基氨基鋰pe石油醚pmb4-甲氧基芐基sem三甲基甲硅烷基乙氧基甲基tbaf四-正丁基氟化銨tea三乙胺tfa三氟乙酸thf四氫呋喃
[0180]
制備方法以下是用于制造本發明化合物的一般合成方案。這些方案是說明性的，并不意味著限制本領域技術人員可用于制造本文公開的化合物的可能技術。對于本領域技術人員來說，不同的方法將是顯而易見的。此外，合成中的各個步驟可以以交替的順序或次序進行以得到所需的化合物。本文引用的所有文件整體并入本文作為參考。例如，以下反應是說明性的，而不是對本文公開的一些起始材料和化合物的制備的限制。
[0181]
下面的方案1-6描述了可用于合成本發明化合物，例如具有式i結構的化合物或其前體的合成路線。本領域技術人員可以設想對這些方法進行各種修改以獲得與下面給出的本發明的結果相似的結果。在以下實施方案中，合成路線以具有式i結構的化合物或其前體為例進行描述。方案1-6中描述的一般合成路線和下文實施例部分中描述的實施例說明了用于制備本文所述化合物的方法。
[0182]
如方案1中所示的化合物i-1a、i-2和i-5可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 1 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh或胺基的保護基的另一保護基。其他取代基在本文中定義。如方案1所示，本文公開的其中x是c或cr4的化合物可以通過溴苯與硼酸或溴雜環反應來制備。在堿如碳酸鈉和合適的催化劑如pd(pph3)4存在
下，溴苯 i-1a 與乙烯基硼酸雜環 i-2 發生 suzuki 反應，得到加合物 i-3。i-3 中的雙鍵然后在 pto2和 hcl 存在下在溶劑如甲醇中通過氫化還原，得到中間體 i-4a?；蛘?，i-1a 可以使用三(三甲基甲硅烷基)硅烷、銥和鎳催化劑的組合（例如，分別ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6和nicl2）在藍色 led 光照射下在光氧化還原反應中與飽和溴雜環 i-5 反應，直接得到 i-4。在去除化合物i-4a的胺上的n-保護基后，可以通過本領域已知的方法通過?；?、烷基化或還原胺化來修飾i-4a的胺。當r4是諸如酯或腈的官能團時，它可以通過本領域已知的方法轉化為其他取代基。此外，i-3 中的雙鍵可以被官能化，例如通過硼氫化?？梢赃x擇性地去除化合物 i-4a 中的 oh-保護基。
[0183]
如方案2中所示的化合物i-1a和i-6可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 2 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh的保護基的另一保護基。方案2中所示的其他取代基在本文中定義。對于本文公開的其中n4為1且n5為2的化合物，6元環可通過方案2中描述的合成獲得。如方案2所示，i-1a與吡啶硼酸i-6之間的suzuki反應在堿（例如碳酸鈉）和合適的催化劑（例如 pd(pph3)4）存在下，得到加合物 i-7，其然后可以在溶劑（例如甲醇）中在 pto2和 hcl 存在下通過氫化還原得到 i-4b。然后可以選擇性地除去化合物i-4b中的保護基，得到式i化合物或其前體。
[0184]
如方案3中所示的化合物i-1b和i-8可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 3 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh或胺基的保護基的另一保護基。方案3中所示的其他取代基在本文中定義。對于本文所公開的其中x是cr4且r4是烷基的化合物，苯i-1b與叔醇i-8在三氟甲磺酸存在下的反應產生i-4c（方案3）。然后可以任選地除去化合物i-4c中的保護基以提供式i化合物或其前體。
[0185]
如方案4中所示的化合物i-9和i-10可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 4 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh的保護基的另一保護基。方案4中所示的其他取代基在本文中定義。對于本文所公開的其中x為cr4且r4為官能團的化合物，本文所公開的其中n4為1且n5為2的化合物可在堿例如nah存在下在溶劑例如thf中通過用n-boc-雙-氯乙胺i-10烷基化苯基乙腈i-9形成哌啶腈i-4d獲得，如方案4所示。然后可以通過本領域已知的方法將腈轉化為其他基團例如酯、氨基甲基、羥甲基或胺。然后可以選擇性地除去化合物i-4c (pg，boc)中的保護基，得到式i化合物或其前體。
[0186]
如方案5所示，化合物i-11和i-12可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 5 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh的保護基的另一保護基。方案5中所示的其他取代基在本文中定義。對于本文公開的具有 5 元環（例如，n4=n5=1）其中 x 是 ch 并且 r
4 是官能團的化合物，這些化合物可以通過肉桂酸甲酯 i-11 與 n-甲氧基甲基-n-三甲基甲硅烷基甲基芐胺 i-12在酸如 tfa 的存在下的偶極環加成形成。如此形成的產物i-4e可以去芐基化（例如，使用氯甲酸1-氯乙酯）并且所得胺可以通過本領域已知的方法進一步衍生化?？梢赃x擇性地去除化合物i-4e中的保護基，得到式i化合物或其前體。
[0187]
如方案6中所示的化合物i-1a和i-13可以通過本領域已知的任何方法制備和/或可商購獲得。如方案 6 所示，pg 是指保護基。保護基的非限制性實例包括me、烯丙基、ac、boc、其他烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或本領域已知的適合用作oh的保護基的另一保護基。方案6中所示的其他取代基在本文中定義。對于本文所公開的其中 x 是 n 并且 y 是 cr4或適當取代或保護的 n的化合物，化合物可以由溴苯 i-1a 在鈀試劑（例如，pd2(dba)3) 和合適的配體如 xantphos、x-phos 或 ruphos 存在下在堿（例如 naot-bu) 的存在下通過與環胺i-13的buchwald-hartwig反應形成 i-4f合成，如方案 6 所示?；衔?i-4f中的保護基可以任選地除去以提供式i化合物或其前體。
[0188]
方案1-6中描述的反應可以在合適的溶劑中進行。合適的溶劑包括但不限于乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、dmf、thf、mtbe或甲苯。方案1-6中描述的反應可以在惰性氣氛下，例如在氮氣或氬氣下進行，或者反應可以在密封管中進行。反應混合物可以在微波中加熱或
加熱到升高的溫度。合適的升高的溫度包括但不限于40、50、60、80、90、100、110、120℃或更高或所用溶劑的回流/沸騰溫度?；蛘?，反應混合物可以在低于室溫的溫度下，例如0、-10、-20、-30、-40、-50、-78或-90℃在冷浴中冷卻。該反應可以通過除去溶劑或分配有機溶劑相與一個或多個水相來進行，每個水相任選地包含nacl、nahco3或nh4cl。有機相中的溶劑可通過減壓蒸發除去，和所得殘余物可使用硅膠柱或hplc純化。
[0189]
藥物組合物本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
[0190]
在另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含至少一種選自本文中所述的式i化合物的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
[0191]
在某些實施方案中，所述組合物為水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽的形式。所述組合物可以通過任何合適的給藥途徑包括但不限于口服和腸胃外給予受試者。
[0192]
如本文所用的短語“藥學上可接受的載體”是指藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸主題藥劑至另一個器官或身體的一部分。在與制劑的其他成分相容且對患者無害的意義上，每種載體必須是“可接受的”?？梢杂米魉帉W上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丁二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和其他用于藥物制劑的無毒相容物質。術語“載體”表示有機或無機成分，天然的或合成的，活性成分與其結合以促進應用。以不存在會顯著損害所需藥效的相互作用的方式，藥物組合物的組分也能夠與本發明的化合物混合，并且彼此混合。
[0193]
如上所述，本發明藥劑的某些實施方案可以藥學上可接受的鹽的形式提供。在這方面，術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的相對無毒的無機和有機酸鹽。這些鹽可以在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過單獨使純化的游離堿形式的本發明的經純化的化合物與合適的有機或無機酸反應并分離由此形成的鹽來制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽 、乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等。參見例如berge等人, (1977)
?“
pharmaceutical salts”, j. pharm. sci. 66:1-19.（以其整體并入本文中作為參考）主題化合物的藥學上可接受的鹽包括化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如來自無毒有機或無機酸。例如，這些常規的無毒鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有機酸，例如乙酸、丁酸(butionic acid)、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸 、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺
酸、草酸、isothionic acid等制備的鹽。
[0194]
在其他情況下，本發明的化合物可以含有一個或多個酸性官能團，因此能夠與藥學上可接受的堿形成藥學上可接受的鹽。在這些情況下，術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的相對無毒的無機和有機堿加成鹽。這些鹽同樣能夠在化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過單獨使純化的游離酸形式的經純化的化合物與合適的堿例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、與氨、或與藥學上可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺反應制備。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。參見例如berge等人（上述）潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚環氧乙烷-聚環氧丁烷共聚物以及著色劑、脫模劑、涂層劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。
[0195]
本發明的制劑包括適合于口服、鼻腔、局部（包括口腔和舌下）、直腸、陰道和/或腸胃外給藥的那些。制劑可以方便地以單位劑型存在并且可以通過藥學領域中眾所周知的任何方法制備?？梢耘c載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據被治療的宿主和特定的給藥方式而變化?？膳c載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量通常是產生治療效果的化合物的量。通常，在100％中，該量為約1％至約99％，優選約5％至約70％，最優選約10％至約30％的活性成分。
[0196]
制備這些制劑或組合物的方法包括將本發明的化合物與載體和任選的一種或多種輔助成分結合的步驟。通常，通過將本發明的化合物與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地結合，然后，如果需要，使產品成型來制備制劑。
[0197]
適用于口服給藥的本發明制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑（使用調味的基礎，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）、粉劑、顆粒劑或作為水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為糖錠劑（使用惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠 )和/或作為漱口水等的形式，每一種都含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明的化合物也可以作為大丸劑、舐劑或糊劑給藥。
[0198]
在本發明的用于口服給藥的固體劑型（膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒劑等）中，將活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體混合，所述載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下任何一種：填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、碳酸鈉和淀粉乙醇酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚環氧乙烷-聚環氧丁烷共聚物；吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包含緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用諸如乳糖(lactose or milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。
[0199]
片劑可以通過壓制或模制，任選地使用一種或多種輔助成分來制備。壓制片劑可
以使用粘合劑（例如，明膠或羥丁基基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如，淀粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑來制備。模制片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物制成。
[0200]
本發明的藥物組合物的片劑和其他固體劑型，例如糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑，可以任選地刻痕或制備有包衣和殼，例如腸溶包衣和藥物配制領域中熟知的其他包衣。它們也可以被配制以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放，例如使用不同比例的羥基丁基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體和/或微球。它們可以通過例如通過細菌截留過濾器過濾，或通過加入無菌固體組合物形式的殺菌劑來殺菌，所述殺菌劑可以在使用前立即溶解在無菌水或一些其他無菌可注射介質中。這些組合物還可以任選地包含遮光劑并且可以是它們僅或優選地在胃腸道的特定部分中任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質和蠟。如果合適的話，活性成分也可以與一種或多種上述賦形劑一起呈微囊化形式。
[0201]
用于本發明化合物口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以包含本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯 、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油類（特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。此外，環糊精，例如羥基丁基-β-環糊精，可用于溶解化合物。
[0202]
除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、加香劑和防腐劑。
[0203]
除活性化合物外，混懸劑可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
[0204]
本發明化合物的局部或透皮給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?；钚曰衔锟梢栽跓o菌條件下與藥學上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
[0205]
除了本發明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可以含有賦形劑，例如動植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
[0206]
除了本發明的化合物之外，粉劑和噴霧劑還可以含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外包含常用的推進劑，例如氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丁烷。
[0207]
透皮貼劑具有向身體提供本發明化合物的受控遞送的附加優點。這種劑型可以通過將藥劑溶解或分散在適當的介質中來制備。吸收增強劑也可用于增加本發明藥劑通過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制這種通量的速率。
[0208]
眼科制劑、眼藥膏、粉劑、溶液劑等也被認為在本發明的范圍內。
[0209]
適用于腸胃外給藥的本發明藥物組合物包含一種或多種本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳劑、或可在使用前重
構為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末，其中可能含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預期接受者的血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑。
[0210]
在某些情況下，為了延長藥物的作用，需要減緩藥物從皮下或肌肉注射中的吸收。這可以通過使用水溶性差的結晶或無定形材料的液體懸浮液來實現。藥物的吸收速度則取決于其溶解速度，而溶解速度又可能取決于晶體大小和晶體形式?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮在油媒介物中來實現腸胃外給予藥物形式的延遲吸收。一種用于長效注射(depot injection)的策略包括使用聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物，其中媒介物在室溫下是流體并且在體溫下固化。
[0211]
通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物的微囊基質來制備可注射的長效形式。根據藥物與聚合物的比例，以及所使用的特定聚合物的性質，可以控制藥物的釋放速率。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。還可以通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來制備長效可注射制劑。
[0212]
當本發明的化合物作為藥物給予人類和動物時，它們可以本身給予或作為含有例如0.1％至99.5％（更優選0.5％至90％）的活性成分與藥學上可接受的載體組合的藥物組合物給予。
[0213]
本發明的化合物和藥物組合物可以用于聯合治療，即，化合物和藥物組合物可以與一種或多種其他所需的治療或醫療程序同時、在其之前或在其之后施用。在組合方案中采用的特定療法（療法或程序）組合將考慮所需療法和/或程序的相容性以及要實現的所需治療效果。還應當理解，所采用的療法可以實現對相同障礙的期望效果（例如，本發明的化合物可以與另一種抗癌劑同時給予）。
[0214]
本發明的化合物可以靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、局部、口服或通過其他可接受的方式給藥。該化合物可用于治療哺乳動物（例如人類、家畜和馴養動物）、賽馬、鳥類、蜥蜴和任何其他可以耐受該化合物的生物的關節炎病況。
[0215]
本發明還提供了一種藥包或試劑盒，其包含一個或多個容器，該容器填充有本發明的藥物組合物的一種或多種成分。任選地與此類容器相關聯的可以是由管理藥品或生物制品的制造、使用或銷售的政府機構規定的形式的通知，該通知反映了制造、使用或銷售機構對人類給藥的批準。
[0216]
對受試者給藥在又一方面，本發明提供了一種治療有需要的哺乳動物類的病況的方法，該方法包括對哺乳動物類給予治療有效量的至少一種選自式i化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物，其中所述病況選自癌癥、免疫學障礙、cns障礙、炎性障礙、胃腸障礙、代謝障礙、心血管障礙和腎病。
[0217]
在一些實施方案中，癌癥選自膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃部（胃）癌、上皮內腫瘤、白血病、淋巴瘤、 肝癌、肺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、口服癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎臟（腎）癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌和甲狀腺癌。
[0218]
在一些實施方案中，炎性障礙為炎性皮膚病況、關節炎、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎或炎性神經病。在一些實施方案中，胃腸障礙為炎性腸病例如克羅恩病或潰瘍性結腸炎。
[0219]
在一些實施方案中，免疫學障礙為移植排斥或自身免疫性疾?。ɡ珙愶L濕性關
節炎、ms、系統性紅斑狼瘡或i型糖尿?。?。在一些實施方案中，cns障礙為阿爾茨海默病。
[0220]
在一些實施方案中，代謝障礙為肥胖癥或ii型糖尿病。在一些實施方案中，心血管障礙為缺血性中風。在一些實施方案中，腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
[0221]
在一些實施方案中，哺乳動物類為人類。
[0222]
在一些實施方案中，所述病況選自癌癥、移植排斥、類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、i型糖尿病、阿爾茨海默病、炎性皮膚病況、炎性神經病、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎、炎性腸病、肥胖癥、ii型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
[0223]
在又一方面，描述了阻斷有需要的哺乳動物類的kv1.3鉀通道的方法，包括對哺乳動物類給予治療有效量的至少一種式i化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
[0224]
在一些實施方案中，本文所述的化合物選擇性阻斷kv 1.3鉀通道，對其他鉀通道或對鈣或鈉通道具有最小或沒有脫靶抑制活性。在一些實施方案中，本文所述的化合物不阻斷 herg 通道，并因此具有所需的心血管安全特性。
[0225]
本發明的一些方面涉及對受試者給予有效量的組合物以實現特定結果。根據本發明的方法有用的小分子組合物因此可以以適合藥物用途的任何方式配制。
[0226]
本發明的制劑以藥學上可接受的溶液給藥，該溶液可以常規地包含藥學上可接受濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、相容的載體、佐劑和任選的其他治療成分。
[0227]
為了用于治療，有效量的化合物可以通過任何允許化合物被合適的靶細胞攝取的方式給于受試者?！敖o予”本發明的藥物組合物可以通過本領域技術人員已知的任何方式來完成。具體的給藥途徑包括但不限于口服、透皮（例如，通過貼劑）、腸胃外注射（皮下、皮內、肌內、靜脈內、腹膜內、鞘內等）或粘膜（鼻內、氣管內、吸入 、直腸內、陰道內等）。注射可以是單次輸注(bolus infusion)或連續輸注。
[0228]
例如，根據本發明的藥物組合物通常通過靜脈內、肌內或其他腸胃外方式給藥。它們還可以通過鼻內應用、吸入、局部、口服或作為植入物給藥，和甚至直腸或陰道使用也是可能的。合適的液體或固體藥物制劑形式是，例如，用于注射或吸入的水溶液或鹽水溶液、微囊化的、包被的、包被在微觀金顆粒上的、包含在脂質體中的、霧化的、氣霧劑、用于植入皮膚的丸劑、或干燥到尖銳的物體上以劃入皮膚中。藥物組合物還包括顆粒劑、粉劑、片劑、包衣片劑、（微）膠囊劑、栓劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、乳膏劑、滴劑或具有活性化合物緩釋的制劑，在其制劑中賦形劑和添加劑和/或助劑如崩解劑、粘合劑、包衣劑、溶脹劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑或增溶劑通常如上所述使用。該藥物組合物適用于多種藥物遞送系統。對于本發明藥物遞送方法的簡要回顧，參見langer r (1990) science 249:1527-33，以其整體并入本文作為參考。
[0229]
包括在本發明方法中使用的組合物中的化合物濃度可以在約1nm至約100m的范圍內。有效劑量據信為約10皮摩爾/千克至約100微摩爾/千克的范圍。
[0230]
藥物組合物優選以劑量單位制備和給藥。液體劑量單位是用于注射或其他腸胃外給藥的小瓶或安瓿。固體劑量單位是片劑、膠囊劑、粉劑和栓劑。對于患者的治療，取決于化合物的活性、給藥方式、給藥目的（即預防性或治療性）、障礙的性質和嚴重程度、患者的年齡和體重，可能需要不同的劑量。給定劑量的給藥既可以通過以單個劑量單位形式的單次給藥，也可以通過幾個較小劑量單位形式的單次給藥。本發明還考慮了以天、周或月的特定
間隔重復和多次給予劑量。
[0231]
組合物可以本身(純)或以藥學上可接受的鹽的形式給藥。當用于醫藥時，鹽應該是藥學上可接受的，但非藥學上可接受的鹽可以方便地用于制備其藥學上可接受的鹽。此類鹽包括但不限于由以下酸制備的那些：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸 、萘-2-磺酸和苯磺酸。此外，此類鹽可以制備成堿金屬或堿土金屬鹽，例如羧酸基團的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
[0232]
合適的緩沖劑包括：乙酸和鹽(1-2% w/v)；檸檬酸和鹽(1-3% w/v)；硼酸和鹽(0.5-2.5% w/v)；和磷酸和鹽(0.8-2% w/v)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v)；氯丁醇(0.3-0.9% w/v)；對羥基苯甲酸酯(0.01-0.25% w/v)；和硫柳汞(0.004-0.02% w/v)。
[0233]
適用于腸胃外給藥的組合物方便地包括無菌水性制劑，其可以與接受者的血液等滲?？山邮艿拿浇槲锖腿軇┌ㄋ?、林格氏溶液、磷酸鹽緩沖鹽水和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發礦物油或非礦物油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。適用于皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內等給藥的載體制劑可以在remington’s pharmaceutical sciences, mack publishing company, easton, pa中找到，以其整體并入本文中作為參考。
[0234]
可用于本發明的化合物可以以多于兩種此類化合物的混合物形式遞送。除了化合物的組合之外，混合物還可以包括一種或多種佐劑。
[0235]
有多種給藥途徑可供選擇。選擇的具體模式當然取決于所選的具體化合物、受試者的年齡和一般健康狀況、所治療的具體病況以及治療功效所需的劑量。一般而言，本發明的方法可以使用醫學上可接受的任何給藥方式，這意味著產生有效水平的反應而不引起臨床上不可接受的副作用的任何方式來實施。上文討論了優選的給藥方式。
[0236]
該組合物可以方便地以單位劑型存在并且可以通過藥學領域中眾所周知的任何方法制備。所有方法都包括使化合物與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。一般而言，通過將化合物與液體載體、細粒固體載體或兩者均勻且緊密地結合，然后，如果需要，使產品成型，來制備組合物。
[0237]
其他遞送系統可包括定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。這樣的系統可以避免化合物的重復給藥，增加受試者和醫生的便利。許多類型的釋放遞送系統對于本領域普通技術人員來說是可用的并且是已知的。它們包括聚合物基體系，例如聚（丙交酯-乙交酯）、共聚草酸酯、聚己內酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羥基丁酸和聚酐。含有藥物的前述聚合物的微囊描述于例如美國專利no. 5,075,109中。遞送系統還包括非聚合物系統，它們是： 脂質，包括甾醇，例如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，例如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝膠釋放系統；硅橡膠系統；基于肽的系統；蠟包衣；使用常規粘合劑和賦形劑的壓片；部分融合的植入物等。具體實例包括但不限于：(a)侵蝕系統，其中本發明的藥劑以基質內的形式被包含，例如美國專利no. 4,452,775、no. 4,675,189和no. 5,736,152中所述的那些，和 (b) 擴散系統，其中活性組分以受控速率從聚合物中透入，如美國專利no. 3,854,480、no. 5,133,974和5,407,686所述。此外，可以使用基于泵的硬件遞送系統，其中一些適用于植入。
9.0, 1.1 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.9 hz, 1h), 3.92 (s, 3h)；和作為白色固體的中間體2 (1-溴-4,5-二氯-2-甲氧基苯) (24.3 g, 71.77%) : 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.64 (s, 1h), 6.99 (s, 1h), 3.91 (s, 3h)。
[0243]
實施例2. 中間體3 ([2-(2-溴-4,5-二氯苯氧基甲氧基)乙基]三甲基硅烷)步驟a:在室溫下向2-溴-4,5-二氯苯酚 (31.00 g, 128.15 mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷 (32.00 g, 192.23 mmol)在dcm (100 ml)中的攪拌溶液添加 diea (49.70 g, 384.46 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5 h。用水 (200 ml)淬滅反應。用dcm (3 x 400 ml)萃取所得混合物。用鹽水(3 x 200 ml)洗滌合并的有機層并經na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (50/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的中間體3 ([2-(2-溴-4,5-二氯苯氧基甲氧基)乙基]三甲基硅烷) (44.00 g, 83%) : 1
h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.86 (s, 1h), 7.46 (s, 1h), 5.39 (s, 2h), 3.74 (t, j = 6.0 hz, 2h), 0.79 (t, j = 6.0 hz, 2h),
??
0.05 (s, 9h)。
[0244]
實施例3.中間體4 (4-溴哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯)步驟a:在氮氣氣氛下在0℃下向4-氧代哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (1.00 g, 3.89 mmol)在thf (8 ml)中的攪拌溶液添加 nabh
4 (0.29 g, 7.77 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物2 h 。用水 (50 ml)淬滅反應。用ea (3 x 50 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色油的4-羥基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.90 g, 89 %):針對c
12h21
no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 260 實測值 260；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 5.17-4.66 (m, 1h), 4.22-3.83 (m, 1h), 3.76 (s, 3h), 3.71-3.63 (m, 1h), 3.47-2.84 (m, 1h), 2.56-2.36 (m, 1h), 1.99-1.87 (m, 1h), 1.81-1.58 (m, 1h), 1.58-1.40 (m, 10h)。
[0245]
步驟b:在室溫下向4-羥基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 (0.90 g, 3.47 mmol)在dcm (8 ml)中的攪拌混合物添加 pph
3 (1.37 g, 5.21 mmol)和cbr
4 (1.73 g, 5.21 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。在室溫下用水 (30 ml)淬滅反應。用ea (3 x 50 ml)
萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的中間體4 (4-溴哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯) (0.50 g, 40%):針對c
12h20
brno
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 322, 324 (1 : 1), 實測值 322, 324 (1 : 1)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 4.77-4.67 (m, 1h), 4.67-4.60 (m, 1h), 3.97-3.86 (m, 1h), 3.74 (s, 3h), 3.56-3.34 (m, 1h), 2.75-2.62 (m, 1h), 2.45-2.31 (m, 1h), 2.05-1.94 (m, 2h), 1.46 (s, 9h)。
[0246]
實施例4.中間體5 (3,4-二氯-2-碘苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向3,4-二氯苯酚 (50.00 g, 306.75 mmol)、dmap (74.95 g, 613.50 mmol)和et3n (62.08 g, 613.50 mmol)在dcm (500 ml)中的攪拌溶液逐滴添加二乙基氨基甲酰氯 (62.39 g, 460.12 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌反應混合物2 h。在室溫下用水 (300 ml)稀釋所得混合物并用ea (3 x 500 ml)萃取。用鹽水 (2 x 200 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (40/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的n,n-二乙基氨基甲酸3,4-二氯苯酯(72.00 g, 80%):針對c
11h13
cl2no
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 262, 264 (3 : 2), 實測值 262, 264 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.42 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.30 (d, j = 2.7 hz, 1h), 7.03 (dd, j = 8.8, 2.7 hz, 1h), 3.42 (dq, j = 14.2, 7.2 hz, 4h), 1.24 (dt, j = 14.8, 7.2 hz, 6h)。
[0247]
步驟b:在氮氣氣氛下在-78℃下在0.5 h中向dipa (42.46 g, 419.64 mmol)在thf (400 ml)中的溶液逐滴添加 n-buli (29.32 g, 457.79 mmol, 2.5 m 在己烷中)。在-78℃下攪拌20 min后，在-78℃下經20 min向所得溶液逐滴添加n,n-二乙基氨基甲酸3,4-二氯苯酯 (100.00 g, 381.49 mmol)在thf (100 ml)中的溶液。在添加后，在氮氣氣氛下在-78℃下攪拌所得混合物另外的0.5 h。在-78℃下經0.5 h向上述混合物逐滴添加i
2 (101.67 g, 400.56 mmol) 在thf (50 ml)中的溶液。在-78℃下攪拌所得混合物另外的2 h。在-78℃下采用na2so3飽和水溶液 (300 ml)淬滅所得混合物并用ea (3 x 500 ml)萃取。用鹽水 (2 x 200 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱
層析法用pe/ea (40/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的n,n-二乙基氨基甲酸3,4-二氯-2-碘苯酯 (117.00 g, 79%):針對c
11h12
cl2ino
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 388, 390 (3 : 2), 實測值 388, 390 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.48 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.08 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.55 (q, j = 7.1 hz, 2h), 3.42 (q, j = 7.1 hz, 2h), 1.35 (t, j = 7.1 hz, 3h), 1.25 (t, j = 7.1 hz, 3h)。
[0248]
步驟c:在0℃下向n,n-二乙基氨基甲酸3,4-二氯-2-碘苯酯 (65.80 g, 169.58 mmol) 在meoh (100 ml)中的攪拌溶液添加naoh (67.82 g, 1695.75 mmol)在h2o (200 ml)中的溶液。使所得混合物溫熱至50℃并攪拌10 h。用hcl水溶液 (1 n)將該溶液的ph值調節至6~7。在室溫下用水 (400 ml)稀釋反應并用ea (3 x 400 ml)萃取。用鹽水 (3 x 100 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (40/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的中間體5 (3,4-二氯-2-碘苯酚)(47.00 g, 96%): 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.36 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.90 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.09 (s, 1h)。
[0249]
實施例5. 中間體6 ((2-(3,4-二氯-2-碘苯氧基甲氧基)乙基)三甲基硅烷)步驟a:在0 ℃下向3,4-二氯苯酚 (200 g, 1.23 mol)和k2co
3 (339 g, 2.45 mol)在dmf (1 l)中的攪拌混合物逐滴添加 semcl (245 g, 1.47 mol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h，用水 (1 l)稀釋并用ea (3 x 1 l)萃取。用鹽水(3 x 1 l)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (100/1)洗脫來純化殘余物以獲得(2-(3,4-二氯苯氧基甲氧基)乙基)三甲基硅烷) (250 g, 69%): 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.35 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.19 (d, j = 2.8 hz, 1h), 6.92 (dd, j = 8.9, 2.8 hz, 1h), 5.21 (s, 2h), 3.80-3.72 (m, 2h), 0.94-0.83 (m, 2h), 0.03 (s, 9h)。
[0250]
步驟b:在氮氣氣氛下在-78 ℃下經30 min向(2-(3,4-二氯苯氧基甲氧基)乙基)三甲基硅烷 (22.0 g, 75.0 mmol)在thf (250 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 n-buli (60 ml, 0.15 mol, 2.5 m 在己烷中)。在攪拌1 h后，經20分鐘添加i
2 (19.0 g, 75.0 mmol)。攪拌所得溶液1 h，在0 ℃下用nh4cl飽和水溶液 (200 ml)淬滅，并用ea萃取 (3 x 200 ml)。用鹽水(3 x 200 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (12/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色固體的中間體6 ((2-(3,4-二氯-2-碘苯氧基甲氧基)乙基)三甲基硅烷) (20.0 g, 63%): 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.42 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.98 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.31 (s, 2h), 3.84-3.78 (m, 2h), 1.00-0.94 (m, 2h), 0.03 (s, 9h)。
[0251]
實施例6.中間體7 ((2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯)和中間體8 ((2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯)步驟a:在氮氣氣氛下在-78 ℃下向[2-(3,4-二氯-2-碘苯氧基甲氧基)乙基]三甲基硅烷 (中間體6, 實施例5) (2.10 g, 5.01 mmol)在thf (15 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 n-buli (1.90 ml, 4.75 mmol, 2.5 m 在己烷中)。攪拌反應混合物30分鐘并添加 (2r)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯 (1.00 g, 3.89 mmol)。攪拌所得溶液1 h，用nh4cl飽和水溶液 (30 ml)淬滅并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的中間體7 ((2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯) (0.350 g, 16%):針對c
24h37
cl2no7si [m + na]
+
計算的lcms (esi): 572, 574 (3 : 2) 實測值 572, 574 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.40 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.10 (d, j = 9.0 hz, 1h), 5.35-5.32 (m, 1h), 5.21 (s, 2h), 5.17-5.07 (m, 1h), 4.39-4.29 (m, 1h), 4.28-4.18 (m, 2h), 3.78-3.68 (m, 2h), 2.96-2.81 (m, 1h), 2.45-2.25 (m, 1h), 2.18-2.02 (m, 1h), 1.46 (s, 9h), 1.31 (t, j = 7.3, 1.6 hz, 3h), 1.00-0.89 (m, 2h), 0.03 (s, 9h)。以與中間體7相同的方式制備中間體8 ( ((2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯): 針對c
24h37
cl2no7si [m + na]
+
計算的lcms (esi): 572, 574 (3 : 2) 實測值 572, 574 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.41 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.11 (d, j = 9.0 hz, 1h), 5.21 (s, 2h), 4.40-4.30 (m, 1h), 4.24 (q, j = 7.1 hz, 2h), 3.80-3.68 (m, 2h), 2.95-2.82 (m, 2h), 2.42-2.23 (m, 1h), 2.18-2.09 (m, 1h), 1.46 (s, 9h), 1.36-1.22 (m, 3h), 0.95 (t, j = 8.4 hz, 2h), 0.03 (s, 9h)。
[0252]
實施例7.中間體9 ((s)-n-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基]-2-甲基
0.75 mmol)。攪拌反應混合物1 h，用水 (20 ml)稀釋，并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (3 x 5 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用60% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的中間體12 (6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯) (0.270 g, 59%):針對c
20h27
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 432, 434 (3 : 2) 實測值 432, 434 (3 : 2): 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.33 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.26 (dd, j = 11.6, 5.0 hz, 1h), 4.38-4.26 (m, 1h), 4.20 (q, j = 7.0 hz, 2h), 3.83 (d, j = 1.4 hz, 3h), 3.58-3.44 (m, 1h), 3.03-2.87 (m, 1h), 2.21-1.92 (m, 2h), 1.91-1.69 (m, 2h), 1.30 (t, j = 7.1 hz, 3h), 1.20 (d, j = 2.9 hz, 9h)。
[0259]
實施例10-81 描述本文中所公開的代表性的式i化合物的合成。
[0260]
實施例10.化合物1 (4,5-二氯-2-(4-甲基哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向1,2-二氯-4-甲氧基苯 (0.30 g, 1.70 mmol)和4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.82 g, 8.47 mmol)在dce (5 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 tfoh (6.36 g, 42.37 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液24 h。在室溫下用水(50 ml)淬滅反應。用ea (5 x 30 ml)萃取反應混合物。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為棕色固體的4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶(0.24 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
13h17
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 274, 276 (3 : 2), 實測值 274, 276 (3 : 2)。
[0261]
步驟b:在室溫下攪拌4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶 (0.24 g, 0.88 mmol)和bbr
3 (1.76 g, 7.01 mmol)在dcm (0.5 ml)中的溶液2 h。在0℃下用水 (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 5
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3和0.1% nh3·
h2o的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在9 min內30% b至70% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 7.54 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物1 (4,5-二氯-2-(4-甲基哌啶-4-基)苯酚)(100 mg, 50%):針對c
12h15
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 260, 262 (3 : 2), 實測值 260, 262 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.19 (s, 1h), 6.96 (s, 1h), 2.82-2.55 (m, 4h), 2.09-1.89 (m, 2h), 1.79-1.57 (m, 2h), 1.26 (s, 3h)。
[0262]
實施例11. 化合物2 ((2r)-1-[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-1-基]-2,3-二羥基丙烷-1-酮)
步驟a:在室溫下向2,3-二氯-6-甲氧基苯基硼酸 (實施例78, 步驟a) (0.50 g, 2.26 mmol)和4-(三氟甲烷磺?；趸?-3,6-二氫-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.75 g, 2.26 mmol)在二氧六環 (8 ml)和h2o (2 ml)中的攪拌混合物添加 na2co
3 (0.72 g, 6.79 mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (0.18 g, 0.27 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌所得混合物2 h。在冷卻至室溫后，用水 (30 ml)稀釋所得混合物。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.54 g, 63%):針對c
17h21
cl2no
3 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi) 302, 304 (3 : 2),實測值302,304(3: 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.41 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.96 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.58-5.52 (m, 1h), 4.09-3.99 (m, 2h), 3.81 (s, 3h), 3.71-3.60 (m, 2h), 2.37-2.17 (m, 2h), 1.52 (s, 9h)。
[0263]
步驟b:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.50 g, 1.40 mmol)和pto
2 (0.10 g, 0.45 mmol)在meoh (10 ml)中的攪拌溶液添加 hcl (6 n, 1 ml)。在氫氣氣氛 (1.5 atm)下在室溫下用氫氣將所得混合物脫氣三次并攪拌2 h。過濾反應混合物并在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.50 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
17h23
cl2no
3 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 304, 306 (3 : 2), 實測值 304, 306 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.37 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.95 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.24-4.15 (m, 2h), 3.84 (s, 3h), 3.68-3.56 (m, 1h), 3.56-3.45 (m, 1h), 3.20-3.05 (m, 1h), 2.95-2.76 (m, 2h), 2.45-2.24 (m, 2h), 1.51 (s, 9h)。
[0264]
步驟c:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.50 g, 1.39 mmol)在dcm (4 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌所得溶液1 h。用nahco3飽和水溶液將混合物堿化至ph 8。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色
油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶 (0.40 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
12h15
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi) 260, 262 (3 : 2), 實測值 260, 262 (3 : 2)。
[0265]
步驟d:在室溫下向(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸 (0.34 g, 2.31 mmol)和hatu (0.88 g, 2.31 mmol)在dmf (7ml)中的攪拌混合物添加 4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶 (0.40 g, 1.54 mmol)和et3n (0.47 g, 4.61 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 1 h。用水 (300 ml)稀釋所得混合物。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用50% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-[(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羰基]哌啶 (0.43 g, 79% 共三步):針對c
18h23
cl2no
4 [m + 1]
+
計算的lcms (esi): 388, 390 (3 : 2), 實測值 388, 390 (3 :2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.38 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.96 (d, j = 9.0 hz, 1h), 5.00-4.88 (m, 1h), 4.68-4.59 (m, 1h), 4.40-4.34 (m, 1h), 4.30-4.17 (m, 2h), 3.83 (d, j = 5.6 hz, 3h), 3.80-3.70 (m, 1h), 3.26-3.09 (m, 1h), 2.81-2.68 (m, 1h), 2.53-2.26 (m, 2h), 1.69-1.54 (m, 2h), 1.43 (d, j = 6.4 hz, 6h)。
[0266]
步驟e:在0℃下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-[(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羰基]哌啶 (0.43 g, 1.11 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌混合物逐滴添加 bbr
3 (1.66 g, 6.63 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液30 min。在0℃下用nh4cl 飽和水溶液淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中22% b至38% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 8.25 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮作為灰白色固體的化合物2 ((2r)-1-[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-1-基]-2,3-二羥基丙烷-1-酮)(185.9 mg,50%)。針對c
14h17
cl2no4[m + 1]
+
計算的lcms (esi): 334, 346 (3 : 2), 實測值 334, 346 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.19 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.71 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.67 (d, j = 13.1 hz, 1h), 4.62-4.54 (m, 1h), 4.24-4.13 (m, 1h), 3.81-3.60 (m, 3h), 3.20 (t, j = 13.0 hz, 1h), 2.82-2.70 (m, 1h), 2.63-2.40 (m, 2h), 1.70-1.55 (m, 2h)。
[0267]
實施例12. 化合物3 (4,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)
7.58 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色固體的化合物3 (4,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚) (31.6 mg, 28%):針對c
11h13
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 246, 248 (3 : 2), 實測值 246, 248 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.18 (s, 1h), 6.94 (s, 1h), 3.02-2.96 (m, 2h), 2.92-2.77 (m, 1h), 2.62-2.48 (m, 2h), 1.65-1.57 (m, 2h), 1.43 (m, 2h)。
[0270]
實施例13.化合物4 (4,5-二氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在室溫下向化合物3 (實施例12) (4,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚) (0.10 g, 0.41 mmol)和多聚甲醛 (18 mg, 0.60 mmol)在meoh (2 ml)中的攪拌溶液添加 acoh (24 mg, 0.40 mmol)和nabh(oac)
3 (0.26 g, 1.23 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用nh4cl飽和水溶液 (1 ml)淬滅反應并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 作為柱的條件: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在9 min內30% b至70% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 8.11 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物4 (4,5-二氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯酚) (50 mg, 47%):針對c
12h15
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 260, 262 (3 : 2), 實測值: 260, 262 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.09 (br, 1h), 7.25 (s, 1h), 6.98 (s, 1h), 2.85 (d, j = 11.3 hz, 2h), 2.75-2.64 (m, 1h), 2.18 (s, 3h), 1.97-1.88 (m, 2h), 1.71-1.53 (m, 4h)。
[0271]
實施例14.化合物5 (4,5-二氯-2-(哌嗪-1-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向中間體2 (0.20 g, 0.78 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.22 g, 1.17 mmol)在1,4-二氧六環 (8 ml)中的攪拌溶液添加 pd2(dba)3·
chcl
3 (81 mg, 0.08 mmol)、xantphos (45 mg, 0.08 mmol)、t-buona (0.19 g, 2.34 mmol)。在氮氣氣氛下在90℃下攪拌所得混合物2 h。在冷卻至室溫后，采用ea (30 ml)和水 (30 ml)的共溶劑稀釋所得混合物。采用ea (3 x 30 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層和經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (4/
1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.17 g, 62%):針對c
16h22
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 361, 363 (3 : 2), 實測值 361, 363 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.03 (s, 1h), 6.96 (s, 1h), 3.82 (s, 3h), 3.55-3.46 (m, 4h), 2.95-2.87 (m, 4h), 1.44 (s, 9h)。
[0272]
步驟b:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.17 g, 0.48 mmol)在dcm (4 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.60 g, 2.41 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。在室溫下用水(2 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6.5 min中35% b至75% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.41 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為黃色固體的化合物5 (4,5-二氯-2-(哌嗪-1-基)苯酚) (54 mg, 45%):針對c
10h12
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 247, 249 (3 : 2), 實測值 247, 249 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.04 (s, 1h), 6.92 (s, 1h), 3.37-3.30 (m, 4h), 3.23-3.18 (m, 4h)。
[0273]
以與針對化合物5所述類似的方式由中間體2和相應胺（可由商業來源獲得）起始制備下表1a中的化合物。
[0274]
實施例15. 化合物7 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-醇)和化合物59 (4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-4-醇)
(m, 2h), 2.60 (td, j = 12.5, 2.9 hz, 1h), 2.46 (dd, j = 12.0, 10.3 hz, 1h), 1.88-1.70 (m, 1h), 1.70-1.54 (m, 1h)。
[0278]
實施例16. 化合物9 (4,5-二氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚)步驟a:在氬氣氣氛下在室溫下向中間體3 (0.20 g, 0.54 mmol)、na2co
3 (0.17 g, 1.61 mmol)和4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.25 g, 0.81 mmol)在1,4-二氧六環 (4 ml)和h2o (1 ml)中的混合物添加 pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (39 mg, 0.05 mmol)。用氬氣將所得混合物脫氣三次并在85℃下攪拌16 h。在冷卻至室溫后，用水 (20 ml)稀釋反應并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (10/1)洗脫來純化殘余物獲得作為淺橙色油的4-(4,5-二氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 78%): 針對c
22h33
cl2no4si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 474, 476 (3 : 2), 實測值 474, 476 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.24 (s, 1h), 7.22 (s, 1h), 5.77 (s, 1h), 5.19 (s, 2h), 4.04 (d, j = 2.9 hz, 2h), 3.79-3.68 (m, 2h), 3.58 (t, j = 5.6 hz, 2h), 2.49-2.41 (m, 2h), 1.50 (s, 9h), 1.03-0.89 (m, 2h), 0.01 (s, 9h)。
[0279]
步驟b:在0℃下向4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.42 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (2 ml)。在室溫下攪拌所得溶液1 h。在減壓下濃縮該反應。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度:在9 min中20% b至55% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 7.74 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物9 (4,5-二氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚)(15 mg, 14%):針對c
11h11
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 244, 246 (3 : 2), 實測值 244, 246 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 7.22 (s, 1h), 6.99 (s, 1h), 5.99-5.92 (m, 1h), 3.39-3.29 (m, 2h), 2.87 (t, j = 5.6 hz, 2h), 2.32-2.26 (m, 2h)。
[0280]
以與針對化合物9所述類似的方式由中間體3和相應硼酸或酯（可由商業來源獲得）起始制備下表1b中的化合物。
[0281]
實施例17. 化合物15 (2-[8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基]-4,5-二氯苯酚 異構體1)和化合物11 (2-[8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基]-4,5-二氯苯酚 異構體2)任意指定針對化合物11和15的絕對構型。
[0282]
步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向中間體2 (0.53 g, 2.07 mmol)和3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯 (0.83 g, 2.48 mmol,)在1,4-二氧六環 (5 ml)和水 (1 ml)中的攪拌溶液添加 pd(pph3)
4 (48 mg, 0.04 mmol)和na2co
3 (0.66 g, 6.23 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌所得混合物2.5 h。在冷卻至室溫后，用ea (50 ml)和水 (50 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。
mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.25 g, 0.93 mmol)、ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)pf
6 (10 mg, 0.01 mmol)和1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷 (0.21 g, 0.85 mmol)在dme (1 ml)中的攪拌溶液添加 na2co
3 (0.18 g, 1.70 mmol)以獲得混合物a。在氬氣氣氛下將1,2-二甲氧基乙烷 二氯化鎳 (0.9 mg, 0.004 mmol)和dtbbpy (1 mg, 0.004 mmol)溶解于 dme (1 ml)中以獲得混合物b。然后，在氬氣氣氛下將混合物b添加至混合物a中。在此之后，攪拌所得混合物并用34w藍色led照射 2.5 h。用水 (20 ml)稀釋反應溶液并用ea (3x 30 ml)萃取所得溶液。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc純化殘余物 (pe/ea 8/1) 以獲得作為淺黃色油的4-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (63 mg, 22%)；針對c
18h26
clno
3 [m + h
???
56]
+
計算的lcms(esi): 284, 286 (3 : 1),實測值284, 286(3: 1)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.06 (s, 1h), 6.85 (s, 1h), 4.19 (d, j = 13.2 hz, 2h), 3.81 (s, 3h), 3.11-2.97 (m, 1h), 2.92-2.77 (m, 2h), 2.32 (s, 3h), 1.76 (d, j = 12.9 hz, 2h), 1.62-1.52 (m, 1h), 1.49-1.43 (m, 10h)。
[0286]
步驟b:在室溫下攪拌4-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (60 mg, 0.18 mmol)和bbr
3 (0.22 g, 0.88 mmol)在dcm (1 ml)中的溶液1 h。在室溫下用水 (1 ml)淬滅反應并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化經純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在9 min中30% b至80% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 7.77 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物12 (4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯酚) (21 mg, 53%):針對c
12h16
clno [m + h]
+
計算的:lcms (esi) 226, 228 (3 : 1), 實測值 226, 228 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.06 (s, 1h), 6.68 (s, 1h), 3.19 (d, j = 12.6 hz, 2h), 3.03 (t, j = 12.2 hz, 1h), 2.79 (t, j = 12.4 hz, 2h), 2.25 (s, 3h), 1.84 (d, j = 13.2 hz, 2h), 1.71-1.57 (m, 2h)。
[0287]
實施例19.化合物13 (4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-4-甲腈)
步驟a:向3,4-二氯苯酚 (10 g, 61.35 mmol)在甲基磺酸 (70 ml)中的溶液分小份添加六亞甲基四胺 (9.46 g, 67.48 mmol)。然后將混合物加熱至110℃并攪拌30 min。在冷卻至室溫后，將該反應傾倒入冰水 (500 ml)。用dcm (3 x 100 ml)萃取該混合物并用鹽水 (2 x 80 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/dcm (10/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的4,5-二氯-2-羥基苯甲醛 (1.8 g, 15%): 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 10.96 (s, 1h), 9.83 (s, 1h), 7.64 (s, 1h), 7.15 (s, 1h)。
[0288]
步驟b:在0℃下向4,5-二氯-2-羥基苯甲醛 (2.00 g, 10.47 mmol)和k2co
3 (2.90 g, 20.94 mmol)在dmf (10 ml)中的攪拌混合物逐滴添加 mei (2.20 g, 15.71 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌2 h。用水 (30 ml)稀釋所得混合物并用ea (3 x 50 ml)萃取。經無水na2so4干燥合并的有機層。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛(2.00 g, 76%): 1
h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 10.32 (s, 1h), 7.86 (s, 1h), 7.09 (s, 1h), 3.92 (s, 3h)。
[0289]
步驟c:在氮氣氣氛下在室溫下向4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛 (0.50 g, 2.44 mmol)在etoh (40 ml)和thf (5 ml)中的攪拌溶液添加 nabh
4 (0.20 g, 5.43 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液1 h。用水 (50 ml)淬滅所得溶液并用ea (3 x 80 ml)萃取。用鹽水 (3 x 80 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色固體的(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇 (0.50 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟。
mg, 0.01 mmol) 溶解于 dme (1 ml)中以獲得混合物b。然后，在氬氣氣氛下將混合物b添加至混合物a中。攪拌所得混合物并用34w藍色led照射 3小時。用水 (20 ml)稀釋反應溶液。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (2/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的3-[(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20 g, 45%)；針對c
17h23
cl2no
3 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 304, 306 (3 : 2), 實測值 304, 306 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.33 (s, 1h), 7.13 (s, 1h), 4.09 (t, j = 13.2 hz, 2h), 3.88 (s, 3h), 3.71-3.57 (m, 1h), 3.51-3.41 (m, 1h), 3.06-2.97 (m, 1h), 2.91-2.70 (m, 2h), 1.91 (d, j = 12.8 hz, 1h), 1.84-1.67 (m, 1h), 1.49 (s, 9h)。
[0298]
步驟b:向3-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 0.28 mmol)在dcm (1 ml)中的溶液添加 bbr
3 (0.83 ml, 0.84 mmol, 1 m 在dcm中)，在室溫下攪拌該混合物3 h。在室溫下用meoh (2 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在9 min中20% b至80% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 8.10 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物16 (4,5-二氯-2-(哌啶-3-基)苯酚) (23.9 mg, 35%):針對c
11h13
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 246, 248 (3 : 2), 實測值 246, 248 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.19 (s, 1h), 6.83 (s, 1h), 3.00-2.81 (m, 2h), 2.81-2.56 (m, 3h), 1.82-1.65 (m, 1h), 1.65-1.29 (m, 3h)。
[0299]
以與針對化合物16所述類似的方式由相應溴化物（如本文中所述制備或可由商業來源獲得）起始制備下表1c中的化合物。
[0300]
實施例22. 化合物18 (1-(哌啶-4-基)萘-2-醇)
步驟a:在氮氣氣氛下向1-溴-2-甲氧基萘 (1.00 g, 4.22 mmol)和4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (1.57 g, 5.06 mmol)和na2co
3 (1.34 g, 12.65 mmol)在1,4-二氧六環 (8 ml)和h2o (2 ml)中的攪拌溶液添加 pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (0.15 g, 0.21 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌所得混合物2 h。使該混合物冷卻至室溫。用水 (50 ml)稀釋反應。用ea (3 x 80 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (4/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-(2-甲氧基萘-1-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (1.20 g, 84%)。針對c
21h25
no
3 [m + na]
+
計算的lcms (esi): 362, 實測值 362；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.82-7.69 (m, 3h), 7.41-7.24 (m, 3h), 5.59-5.50 (m, 1h), 4.17-4.00 (m, 2h), 3.88 (s, 3h), 3.73-3.65 (m, 2h), 2.58-2.43 (m, 1h), 2.25-2.09 (m, 1h), 1.50 (s, 9h)。
[0301]
步驟b:在加壓罐中向4-(2-甲氧基萘-1-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (1.00 g, 2.95 mmol)在meoh (50 ml)中的攪拌溶液添加 pt/c (0.57 g, 10%)。在20 atm的氫氣氣氛下在室溫下氫化該混合物24 h。通過硅藻土過濾反應溶液并在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (4/1)洗脫純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(2-甲氧基萘-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 20%)。針對c
21h27
no
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 342, 實測值 342。
[0302]
步驟c:在氮氣氣氛下在0℃下向4-(2-甲氧基萘-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.59 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.74 g, 2.93 mmol)。在氮氣下在室溫下攪拌所得混合物2 h。在0℃下用水 (5 ml)淬滅反應。用nahco3飽和水溶液將混合物堿化至ph = 7。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6.5 min中20% b至60% b；檢測
器: uv 254/220 nm；保留時間: 5.35 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物18 (1-(哌啶-4-基)萘-2-醇) (30 mg, 23%): 針對c
15h17
no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 228, 實測值 228；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 8.15 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.73 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.60 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.43 (t, j = 7.7 hz, 1h), 7.25 (t, j = 7.4 hz, 1h), 7.07 (d, j = 8.9 hz, 1h), 3.80-3.64 (m, 1h), 3.38-3.33 (m, 1h), 3.31-3.26 (m, 1h), 3.10-2.88 (m, 2h), 2.88-2.67 (m, 2h), 1.71 (d, j = 13.5 hz, 2h)。
[0303]
實施例23. 化合物26 (4,5-二氯-2-[4-(羥基甲基)哌啶-4-基]苯酚)步驟a:在80℃下攪拌4-氰基-4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (來自實施例19 步驟f) (0.10 g, 0.26 mmol)在濃hcl (5 ml)中的混合物48 h。在減壓下濃縮反應溶液以獲得作為淺黃色固體的4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸 (0.17 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
13h15
cl2no
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 304, 306 (3 : 2), 實測值 304, 306 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.47 (s, 1h), 7.22 (s, 1h), 3.84 (s, 3h), 3.48-3.37 (m, 4h), 2.59 (d, j = 14.6 hz, 2h), 2.17 (m, 2h)。
[0304]
步驟b:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸 (0.10 g, 0.33 mmol)和naoh (20 mg, 0.50 mmol)在meoh (3 ml)中的攪拌溶液添加 boc2o (0.22 g, 1.00 mmol)。在室溫下攪拌該溶液2 h。用檸檬酸飽和水溶液 (20 ml)將該溶液酸化至ph 4。用dcm (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水(3 x 30 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色油的1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸 (0.13 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
18h23
cl2no
5 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 348, 350 (3 : 2), 實測值 348, 350 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.37 (s, 1h), 6.98 (s, 1h), 3.94-3.76 (m, 5h), 3.45-3.29 (m, 2h), 2.42-2.28 (m, 2h), 1.96-1.82 (m, 2h), 1.51 (s, 9h)。
[0305]
步驟c:
在氮氣氣氛下在0℃下向1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸 (0.13 g, 0.32 mmol)在thf (1 ml)中的攪拌溶液添加 bh
3-thf (1.29 ml, 1.29 mmol, 1 m 在thf中)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌該溶液6 h。在室溫下用nh4cl飽和水溶液 (10 ml)淬滅反應。用水 (30 ml)稀釋所得混合物。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (40 mg, 40% 共三步):針對c
18h25
cl2no
4 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 334, 336 (3 : 2), 實測值 334, 336 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.35 (s, 1h), 7.17 (s, 1h), 3.86 (s, 3h), 3.79 (s, 2h), 3.72-3.64 (m, 2h), 3.22-3.09 (m, 2h), 2.36-2.28 (m, 2h), 1.88-1.79 (m, 2h), 1.47 (s, 9h)。
[0306]
步驟d:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (40 mg, 0.10 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌混合物逐滴添加 bbr
3 (0.19 g, 0.74 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4 h。在室溫下用水 (5 ml)淬滅反應。用nahco3飽和水溶液將混合物堿化至ph 7。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: sunfire c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 5
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在8 min中15% b至40% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 7.5 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物26 (4,5-二氯-2-[4-(羥基甲基)哌啶-4-基]苯酚)(7 mg, 18%):針對c
12h15
cl2no
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 276, 278 (3 : 2), 實測值 276, 278 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.47 (brs, 1h), 8.36 (brs, 2h), 7.28 (s, 1h), 7.04 (s, 1h), 4.81 (brs, 1h), 3.69-3.48 (m, 2h), 3.24-3.11 (m, 2h), 2.89-2.69 (m, 2h), 2.49-2.40 (m, 2h), 1.97 (t, j = 12.6 hz, 2h)。
[0307]
實施例24.化合物27 (4,5-二氯-2-[2-(羥基甲基)哌啶-4-基]苯酚)
步驟a:在氬氣氣氛下在室溫下向中間體2 (0.30 g, 1.17 mmol)和4-溴哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 (中間體4) (0.45 g, 1.41 mmol) ir[f(cf3)ppy]2(dtbpy)pf
6 (13 mg, 0.01 mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷 (0.29 g, 1.17 mmol)在dme (3 ml)中的攪拌溶液添加 na2co
3 (0.25 g, 2.34 mmol)以獲得混合物a。在氬氣氣氛下將dtbbpy (1.5 mg, 0.01 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷 二氯化鎳（1,2-dimethoxyethane dihydrochloride nickel） (1.3 mg, 0.01 mmol) 溶解于 dme (2 ml)中以獲得混合物b。然后，在氬氣氣氛下將混合物b添加至混合物a中，攪拌所得混合物并用34w藍色led照射 2 h。將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的 4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.20 g, 41%):針對c
19h25
cl2no
5 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 403, 405 (3 : 2), 實測值 403, 405 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.26 (s, 1h), 7.10 (s, 1h), 4.98-4.91 (m, 1h), 4.75-4.53 (m, 1h), 3.84 (s, 3h), 3.79 (d, j = 2.8 hz, 3h), 3.75-3.70 (m, 1h), 2.94-2.79 (m, 1h), 2.42-2.27 (m, 1h), 2.05-1.96 (m, 1h), 1.90-1.71 (m, 2h), 1.45 (s, 9h)。
[0308]
步驟b:在氮氣氣氛下在0℃下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.20 g, 0.48 mmol)在thf (5 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 dibal-h (1.42 ml, 1.43 mmol, 1 m 在甲苯中)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得溶液5 h 。在室溫下用水 (20 ml)淬滅反應。用ea (4 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (1/2)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80 mg, 41%):針對c
18h25
cl2no
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 390, 392 (3 : 2), 實測值 390, 392 (3 : 2)。
[0309]
步驟c:在氮氣氣氛下在0℃下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (80 mg, 0.20 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌混合物添加 bbr
3 (0.41 g, 1.64 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在室溫下用水 (2 ml)淬滅反應。用nahco3飽和水溶液將該混合物中和至ph 7。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6.5 min中20% b至65% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 5.48 min 以獲得作為灰白色固體的化合物27 (4,5-二氯-2-[2-(羥基甲基)哌啶-4-基]苯酚) (15 mg, 27%):針對c
12h15
cl2no
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 276, 278 (3 : 2), 實測值 276, 278 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.25 (s, 1h), 6.93 (s, 1h), 4.04 (dd, j = 11.8, 10.2 hz, 1h), 3.77 (dd, j = 11.8, 4.8 hz, 1h), 3.68-3.52 (m, 1h), 3.39-3.33 (m, 1h), 3.30-3.24 (m, 2h), 2.16-1.93 (m, 4h)。
[0310]
實施例25.化合物29 (4-氯-2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)步驟a:在0℃下向4-氯-3-(三氟甲基)苯酚 (4.00 g, 20.35 mmol)在hoac (40 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 br
2 (6.50 g, 40.70 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用ea (80 ml)和水 (80 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 80 ml)萃取水溶液。用鹽水 (3 x 80 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (10/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯酚 (2.40 g, 39%):針對c7h3brclf3o [m
???
1]
+
計算的lcms (esi): 273, 275, 277 (2 : 3 : 1), 實測值 273, 275, 277 (2 : 3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.63 (s, 1h), 7.35 (s, 1h), 5.73 (s, 1h)。
[0311]
步驟b:在氬氣氣氛下在室溫下向2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯酚 (0.20 g, 0.73 mmol)和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.29 g, 1.09 mmol)在dme (1 ml)中的攪拌混合物添加 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷 (0.18 g, 0.73 mmol)、na2co
3 (230.9 mg, 2.18 mmol)和ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)pf
6 (8 mg, 0.01 mmol)以獲得混合物a。在氬氣氣氛下將dtbbpy (1 mg, 0.004 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷 二氯化鎳 (1 mg, 0.004 mmol)溶解于dme (1 ml)中以獲得混合物b。然后，在氬氣氣氛下將混合物b添加至混合物a中。攪拌所得混合物并用34w藍色led照射 3 h。用水 (20 ml)稀釋反應溶液。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (2/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的 4-[5-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (35 mg, 7%)；針對c
17h21
clf3no
3 [m + 1
???
15]
+
計算的lcms (esi) 365, 367 (3 : 1), 實測值 365, 367 (3 : 1)。
[0312]
步驟c:在室溫下向4-[5-氯-2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (35 mg, 0.09 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應1 h。在減壓下濃縮該反應。通過以下條件純化殘余物: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；
梯度: 在9 min中25% b至40% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 7.67 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物29 (4-氯-2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚)(8.8 mg, 32%):針對c
12h13
clf3no [m + 1]
+
計算的lcms (esi): 280, 282 (3 : 1), 實測值 280, 282 (3 : 1).1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.28 (s, 1h), 7.11 (s, 1h), 3.32-3.25 (m, 2h), 3.25-3.10 (m, 1h), 2.93-2.88 (m, 2h), 2.00-1.88 (m, 2h), 1.84-1.64 (m, 2h)。
[0313]
實施例26.化合物34 (4,5-二氯-2-((2r,4s)-rel-2-(羥基甲基)哌啶-4-基)苯酚 異構體1)和化合物35 (4,5-二氯-2-((2r,4s)-rel-2-(羥基甲基)哌啶-4-基)苯酚 異構體2)任意指定針對化合物34和35的絕對構型。
[0314]
步驟a:4,5-二氯-2-(2-(羥基甲基)哌啶-4-基)苯酚 (化合物27, 實施例24) (20 mg, 0.07 mmol) 通過手性制備型hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ad-h, 2.0 cm i.d. x 25cm；流動相 a: hex (加 0.1% dea)-hplc；流動相 b: etoh-hplc；流速: 20 ml/min；梯度: 在17 min中20% b至20% b；檢測器: uv: 220/254 nm；保留時間: rt1: 8.24 min；rt2: 13.44 min；溫度: 25 ℃。
[0315]
在8.24 min獲得作為灰白色固體的較快洗脫的對映異構體 化合物34 (4,5-二氯-2-((2r,4r)-rel-2-(羥基甲基)哌啶-4-基)苯酚 異構體1) (5 mg, 25%):針對c
12h15
cl2no
2 [m + 1]
+
計算的lcms (esi): 276, 278 (3 : 2), 實測值 276, 278 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.23 (s, 1h), 6.88 (s, 1h), 3.93 (dd, j = 11.2, 9.2 hz, 1h), 3.63 (dd, j = 11.2, 5.4 hz, 1h), 3.29-3.16 (m, 2h), 3.11-3.00 (m, 1h), 3.00-2.90 (m, 1h), 1.93-1.65 (m, 4h)。
[0316]
在13.44 min獲得作為灰白色固體的較慢洗脫的對映異構體化合物35 (4,5-二氯-2-((2r,4s)-rel-2-(羥基甲基)哌啶-4-基)苯酚 異構體2) (6 mg, 30%):針對c
12h15
cl2no
2 [m + 1]
+
計算的lcms (esi): 276, 278 (3 : 2), 實測值 276, 278 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.23 (s, 1h), 6.88 (s, 1h), 3.93 (dd, j = 11.2, 9.2 hz, 1h), 3.63 (dd, j = 11.2, 5.5 hz, 1h), 3.29-3.15 (m, 2h), 3.11-2.99 (m, 1h), 2.98-2.89 (m, 1h), 1.95-1.65 (m, 4h)。
[0317]
實施例27.化合物36 (4,5-二氯-2-(5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基)苯酚)
甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.13 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌混合物添加 bbr
3 (0.27 g, 1.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在室溫下用水 (2 ml)淬滅反應。用nahco3飽和水溶液將該混合物中和至ph 7。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6.5 min中20% b至70% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 5.03 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰色固體的化合物36 (4,5-二氯-2-(5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基)苯酚) (13.9 mg, 28%):針對c
11h13
cl2no
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 262, 264 (3 : 2), 實測值 262, 264 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.35 (s, 1h), 6.99 (s, 1h), 4.07-3.94 (m, 1h), 3.94-3.79 (m, 1h), 3.79-3.61 (m, 3h), 3.47-3.36 (m, 1h), 2.43-2.13 (m, 2h)。
[0320]
實施例28.化合物41 (4-氯-5-(二氟甲基)-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氬氣氣氛下在室溫下向4-溴-2-氯-5-甲氧基苯甲醛 (0.56 g, 2.24 mmol)和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.71g, 2.69 mmol)在dme (5 ml)中的溶液添加 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷 (0.56 g, 2.24 mmol)、ir[f(cf3)ppy]2(dtbpy)pf
6 (25 mg, 0.02 mmol)和na2co
3 (0.48 g, 4.49 mmol)以獲得混合物a。在氬氣氣氛下將dtbbpy (3 mg, 0.01 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷 二氯化鎳（1,2-dimethoxyethane dihydrochloride nickel） (3 mg, 0.01 mmol)溶解于dme (1 ml)中以獲得混合物b。然后，在氬氣氣氛下將混合物b添加至混合物a中，攪拌所得混合物并用34w藍色led照射 2 h。將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (8/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(5-氯-4-甲?；?2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.30 g, 34%):針對c
18h24
clno
4 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 339, 341 (3 : 1), 實測值 339, 341 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 10.42 (s, 1h), 7.39 (s, 1h), 7.22 (s, 1h), 4.35-4.24 (m, 2h), 3.90 (s, 3h), 3.21-3.06 (m, 1h), 2.92-2.76 (m, 2h), 1.86-1.73 (m, 2h), 1.71-1.57 (m, 2h), 1.51 (s, 9h)。
[0321]
步驟b:
在氮氣氣氛下在0℃下向4-(5-氯-4-甲?；?2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.30 g, 0.85 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (1.27 g, 5.09 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在室溫下用水 (20 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮混合物。通過反相層析法用35% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為無色油的2-氯-5-羥基-4-(哌啶-4-基)苯甲醛 (0.10 g, 34%):針對c
12h14
clno
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 240, 242 (3 : 1), 實測值 240, 242 (3 : 1)。
[0322]
步驟c:在室溫下向2-氯-5-羥基-4-(哌啶-4-基)苯甲醛 (0.20 g, 0.83 mmol)和boc2o (0.27 g, 1.25 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌混合物添加 et3n (0.17 g, 1.67 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。用水 (20 ml)稀釋反應。用ea (3 x 50 ml)萃取所得混合物。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-(5-氯-4-甲?；?2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.12 g, 38%):針對c
17h22
clno
4 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 325, 327 (3 : 1), 實測值 325, 327 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 10.38 (s, 1h), 7.32 (s, 1h), 7.23 (s, 1h), 4.29 (d, j = 13.4 hz, 2h), 3.17-3.03 (m, 1h), 2.94-2.77 (m, 2h), 1.91-1.82 (m, 2h), 1.70-1.62 (m, 2h), 1.51 (s, 9h)。
[0323]
步驟d:在0℃下4-(5-氯-4-甲?；?2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (30 mg, 0.09 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 dast (43 mg, 0.26 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用水 (20 ml)淬滅反應。用ea (3 x 15 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 10 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-羥基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (20 mg, 56%):針對c
17h22
clf2no
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 347, 349 (3 : 1), 實測值 347, 349 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.43 (s, 1h), 7.32 (s, 1h), 6.90 (t, j = 54.9 hz, 1h), 4.38-4.20 (m, 2h), 2.93-2.65 (m, 3h), 1.89-1.62 (m, 4h), 1.50 (s, 9h)。
[0324]
步驟e:在室溫下攪拌4-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-羥基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (20 mg, 0.06 mmol)在tfa (1 ml)和dcm (1 ml)中的溶液1 h。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6.5 min中35% b至65% b；檢測器: uv: 254/210 nm；保留時間: 5.41 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物41 (4-氯-5-(二氟甲基)-2-(哌啶-4-基)苯酚)(10 mg, 65.67%):針對c
12h14
clf2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 262, 264 (3 : 1), 實測值 262, 264 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.19 (s, 1h), 7.09 (s, 1h), 7.07 (t, j = 54.7 hz, 1h), 3.07-2.86 (m, 3h), 2.64-2.54 (m, 2h), 1.72-1.55 (m, 2h), 1.55-1.36 (m, 2h)。
[0325]
實施例29.化合物42 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺)
和化合物50 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺)步驟a:在氮氣氣氛下在80℃下攪拌[2-[(2-溴-4,5-二氯苯氧基)甲氧基]乙基]三甲基硅烷 (中間體3) (2.62 g, 7.04 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-甲腈 (1.90 g, 8.45 mmol)、pd(crotyl)(johnphos)cl (0.35 g, 0.70 mmol)和na2co
3 (2.20 g, 21.12 mmol)在1,4-二氧六環 (16 ml)和水 (4 ml)中的混合物3 h。使反應混合物冷卻至室溫并用水 (50 ml)稀釋并用ea (3 x 50 ml)萃取。用鹽水 (2 x 40 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (2/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶-3-甲腈 (0.99 g, 32%):針對c
18h20
cl2n2o2si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 395, 397 (3 : 2), 實測值 395, 397 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.98 (s, 1h), 8.86 (dd, j = 5.2, 1.0 hz, 1h), 7.61-7.54 (m, 3h), 5.28 (s, 2h), 3.75 (t, j = 8.0 hz, 2h), 0.99-0.86 (m, 2h), 0.03-0.01 (m, 9h)。
[0326]
步驟b:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶-3-甲腈 (0.80 g, 2.02 mmol)和naoh (0.81 g, 20.23 mmol)在meoh (10 ml)中的混合物添加 h2o
2 (0.69 g, 20.23 mmol, 30%)。在室溫下攪拌反應1 h。采用na2s2o3飽和水溶液 (30 ml) 淬滅反應混合物并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (1/3)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶-3-甲酰胺 (0.73 g, 70%):針對c
18h22
cl2n2o3si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 413, 415 (3 : 2), 實測值 413, 415 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.78 (s, 1h), 8.69 (d, j = 5.2 hz, 1h), 7.50 (s, 1h), 7.47 (s, 1h), 7.43 (d, j = 5.1 hz, 1h), 5.20 (s, 2h), 3.69 (t, j = 7.9 hz, 2h), 0.92 (t, j = 8.0 hz, 2h), 0.00 (s, 9h)。
[0327]
步驟c:
在室溫下向4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶-3-甲酰胺 (0.73 g, 1.77 mmol)在meoh (5 ml)中的混合物添加hcl水溶液 (6 n, 0.5 ml)。在氫氣(50 atm.)氣氛下在30℃下攪拌反應5 h。過濾反應混合物并用nahco3飽和水溶液對濾液調節ph至8。在減壓下濃縮所得溶液以獲得4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)哌啶-3-甲酰胺 (0.93 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
18h28
cl2n2o3si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 419, 421 (3 : 2), 實測值 419, 421 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.35 (s, 1h), 7.21 (s, 1h), 5.41 (d, j = 6.8 hz, 1h), 5.27 (d, j = 6.8 hz, 1h), 3.76 (t, j = 8.0 hz, 2h), 3.07-2.97 (m, 1h), 2.86 (t, j = 11.9 hz, 1h), 2.79-2.64 (m, 2h), 2.48-2.36 (m, 2h), 1.61-1.48 (m, 1h), 1.11-1.01 (m, 1h), 0.97-0.87 (m, 2h), 0.00 (s, 9h)。
[0328]
步驟d:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)哌啶-3-甲酰胺 (80 mg, 0.19 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應1 h。在減壓下濃縮該反應。將殘余物溶解于thf (1 ml)中并添加nh3·
h2o (0.5 ml, 30%)。在室溫下攪拌所得溶液1 h。在減壓下濃縮該反應。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在8 min中19% b至26% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: rt1: 6.38 min, rt2: 6.45 min。在6.38 min 收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物42 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 (順式異構體)) (14.2 mg, 26%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.15 (s, 1h), 6.91 (s, 1h), 3.54-3.36 (m, 3h), 3.05 (dd, j = 13.4, 3.7 hz, 1h), 2.97-2.78 (m, 2h), 2.62-2.39 (m, 1h), 1.70-1.50 (m, 1h)。在6.45 min收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物50 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 (反式異構體)) (1.5 mg, 3%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.27 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 3.29-3.06 (m, 3h), 2.96-2.66 (m, 3h), 1.87-1.61 (m, 2h)。
[0329]
實施例30.化合物43 (4,5-二氯-2-(2-環丙基哌啶-4-基)苯酚)
步驟a:在氬氣氣氛下在室溫下向中間體3 (2.00 g, 5.37 mmol)和2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶 (1.54 g, 6.45 mmol)在1,4-二氧六環 (25 ml)和水 (5 ml)中的攪拌溶液添加 pd(dppf)cl
2 (0.39 g, 0.54 mmol)和na2co
3 (1.70 g, 16.11 mmol)。在80℃下攪拌該反應16 h。用ea (50 ml)和水 (50 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (8/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的2-氯-4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶 (1.70 g, 78%):針對c
17h20
cl3no2si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 404, 406 (3 : 2), 實測值 404, 406 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.45 (d, j = 5.1 hz, 1h), 7.48 (d, j = 1.5 hz, 1h), 7.43 (s, 2h), 7.35 (dd, j = 5.1, 1.5 hz, 1h), 5.24 (s, 2h), 3.75-3.65 (m, 2h), 0.99-0.90 (m, 2h), 0.02 (s, 9h)。
[0330]
步驟b:在氬氣氣氛下在室溫下向2-氯-4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)吡啶 (0.50 g, 1.24 mmol)和環丙基硼酸 (0.16 g, 1.85 mmol)在甲苯(5 ml)和水 (1 ml)中的攪拌溶液添加 三環己基磷烷 (35 mg, 0.12 mmol)、k3po
4 (0.52 g, 2.47 mmol)和(乙酰氧基)乙酸鈀（(acetyloxy)palladio acetate）(28 mg, 0.12 mmol)。在氬氣氣氛下在90℃下攪拌該反應16 h。用ea (50 ml)和水 (50 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(4-氯-5-環丙基-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-2-環丙基吡啶 (80 mg, 16%):針對c
20h25
cl2no2si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 410, 412 (3 : 2), 實測值 410, 412 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.48 (d, j = 5.1 hz, 1h), 7.41 (d, j = 5.9 hz, 2h), 7.22 (s, 1h), 7.16 (dd, j = 5.1, 1.6 hz, 1h), 5.20 (s, 2h), 3.74-3.64 (m, 2h), 2.13-2.03 (m, 1h), 1.12-1.01 (m, 4h), 0.99-0.90 (m, 2h), 0.01 (s, 9h)。
[0331]
步驟c:
1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.92 (s, 2h)。
[0333]
步驟b:在氬氣氣氛下在室溫下向3,4,5-三氯苯酚 (4.60 g, 23.30 mol)在acoh (20 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 br
2 (3.70 g, 23.15 mol)。采用na2so3飽和水溶液 (50 ml)淬滅反應。用ea (3 x 80 ml)萃取該混合物。用鹽水 (3 x 80 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (15/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的2-溴-3,4,5-三氯苯酚 (2.40 g, 37%):針對c6h2brcl3o [m
???
h]
+
計算的lcms (esi): 273, 275, 277 (1 : 2 : 1), 實測值 273,275,277(1:2 : 1)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 11.43 (s, 1h), 7.15 (s, 1h)。
[0334]
步驟c:在室溫下向2-溴-3,4,5-三氯苯酚 (2.40 g, 8.69 mmol)和k2co
3 (2.40 g, 17.37 mmol)在dmf (15 ml)中的攪拌溶液添加 mei (3.70 g, 26.07 mmol)。在50℃下攪拌該反應1 h。用ea (80 ml)和水 (80 ml)稀釋該反應。用ea (3 x 80 ml)萃取分開的(partitioned)水溶液。用鹽水 (6 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (15/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的2-溴-3,4,5-三氯-1-甲氧基苯 (1.80 g, 71%): 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.98 (s, 1h), 3.94 (s, 3h)。
[0335]
步驟d:在氮氣氣氛下在室溫下向2-溴-3,4,5-三氯-1-甲氧基苯 (0.10 g, 0.344 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.12 g, 0.34 mmol)和na2co
3 (0.11g, 1.04 mmol)在水 (0.5 ml)和1,4-二氧六環 (2 ml)中的混合物添加 pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (28 mg, 0.03 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌該混合物8 h。將反應混合物傾倒入水 (30 ml) 并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (6/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色半固體的4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.23 g, 80%):針對c
17h20
cl3no
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 377, 379, 381 (3:3:1), 實測值: 377,379,381(3:3:1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.94 (s, 1h), 5.55 (s, 1h), 4.07 (s, 2h), 3.80 (s, 3h), 3.74-3.54 (m, 2h), 2.37-2.15 (m, 2h), 1.52 (s, 9h)。
[0336]
步驟e:在室溫下向4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.13 mmol)在meoh (2 ml)中的溶液添加 pto
2 (15 mg, 0.07 mmol)。在氫氣氣氛(1.5 atm.)下在室溫下攪拌反應混合物2 h。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色固體的4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48 mg, 96%):針對c
17h22
cl3no
3 [m + h-15]
+
計算的lcms (esi): 379, 381, 383 (3 : 3 : 1), 實測值 379, 381, 383 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.92 (s, 1h), 4.23 (d, j = 13.2 hz, 2h), 3.82 (s, 3h), 3.58-3.37 (m, 1h), 2.79 (t, j = 12.9 hz, 2h), 2.41-2.18 (m, 2h), 1.65-1.53 (m, 2h), 1.52 (s, 9h)。
[0337]
步驟f:
在室溫下向4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (48 mg, 0.12 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.30 g, 1.19 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并用nahco3飽和水溶液對混合物調節ph至7-8。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在5.3 min中30% b至40% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.65 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物44 (3,4,5-三氯-2-(哌啶-4-基)苯酚) (11.9 mg, 24% 共兩步):針對c
11h12
cl3no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 280, 282, 284 (3 : 3 : 1), 實測值 280, 282, 284 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.97 (s, 1h), 3.68 (t, j = 12.7 hz, 1h), 3.49 (d, j = 12.7 hz, 2h), 3.19-3.01 (m, 2h), 2.85-2.65 (m, 2h), 1.83 (d, j = 14.2 hz, 2h)。
[0338]
實施例32.化合物38 (4,5-二氯-2-(吡咯烷-3-基)苯酚, 異構體1)和化合物45 (4,5-二氯-2-(吡咯烷-3-基)苯酚, 異構體2)任意指定化合物38和45的絕對構型。
[0339]
步驟a:4,5-二氯-2-(吡咯烷-3-基)苯酚 (40 mg, 0.17 mmol) (化合物21, 實施例21) 通過制備型sfc采用以下條件分離: 柱: lux 5u cellulose-4, axia packed, 2.12 x 25 cm, 5 μm；流動相 a:co2, 流動相 b: meoh (加 0.1% dea)-hplc；流速:45 ml/min；梯度: 25% b；檢測器: uv: 220/254 nm；保留時間: rt1:6.95 min；rt2: 7.59 min；注射體積:0.5 ml；運行次數:12。
[0340]
在6.95 min獲得作為灰白色固體的較快洗脫的對映異構體 化合物38 (4,5-二氯-2-(吡咯烷-3-基)苯酚 異構體1) (9.6 mg, 24%):針對c
10h11
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 232, 234 (3 : 2), 實測值 232, 234 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.14 (s, 1h), 6.81 (s, 1h), 3.52-3.42 (m, 1h), 3.39-3.35 (m, 1h), 3.27 (dd, j = 10.9, 7.8 hz, 1h), 3.09-2.97 (m, 2h), 2.37-2.28 (m, 1h), 2.01-1.88 (m, 1h)。
[0341]
在7.59 min獲得作為灰白色固體的較慢洗脫的對映異構體化合物45 (4,5-二氯-2-(吡咯烷-3-基)苯酚 異構體2) (12.6 mg, 32%):針對c
10h11
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 232, 234 (3 : 2), 實測值 232, 234 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.14 (s, 1h), 6.81 (s, 1h), 3.52-3.42 (m, 1h), 3.39-3.34 (m, 1h), 3.27 (dd, j = 10.9, 7.8 hz, 1h), 3.09-2.97 (m, 2h), 2.38-2.26 (m, 1h), 2.00-1.87 (m, 1h)。
[0342]
實施例33. 化合物46 (3,4,5-三氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯酚)
1-甲酸叔丁酯 (0.15 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
22h36
cl2n2o4si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 491, 493 (3 : 2), 實測值 491, 493 (3 : 2)。
[0346]
步驟c:在室溫下向3-氨基-4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.15 g, 0.31 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌混合物添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應1 h。在減壓下濃縮該反應。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: sunfire制備型c
18 obd 柱, 10 μm, 19 x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在8 min中13% b至20% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: rt1: 6.37 min；rt2: 7.05 min。在6.37 min收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色固體的化合物49 ((3r,4r)-rel-2-(3-氨基哌啶-4-基)-4,5-二氯苯酚 (反式異構體)) (5.8 mg, 23% 共兩步):針對c
11h14
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 261, 263 (3 : 2), 實測值: 261, 263 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.38 (s, 1h), 7.06 (s, 1h), 4.24-3.95 (m, 1h), 3.86-3.68 (m, 1h), 3.68-3.51 (m, 1h), 3.24-3.04 (m, 2h), 2.47-2.23 (m, 1h), 2.18-1.91 (m, 2h)。在7.05 min收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色固體的化合物51 ((3r,4s)-rel-2-(3-氨基哌啶-4-基)-4,5-二氯苯酚 (順式異構體)) (15.8 mg, 17% 共兩步):針對c
11h14
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 261, 263 (3 : 2), 實測值: 261, 263 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.32 (s, 1h), 7.06 (s, 1h), 4.27-4.16 (m, 1h), 3.79-3.57 (m, 5h), 2.68-2.46 (m, 1h), 2.13-1.94 (m, 1h)。
[0347]
實施例36.化合物52 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺)步驟a:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯 反式異構體(0.32 g, 1.10 mmol)和boc2o (0.14 g, 0.66 mmol)在dcm (5 ml)中的攪拌混合物添加 et3n (0.35 g, 3.42 mmol)。在室溫下用水 (30 ml)稀釋反應。用ea (3 x 15 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。
通過制備型tlc用pe/ea (4/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的 4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯) 3-甲酯 反式異構體 (0.18 g, 42%):針對c
17h21
cl2no
5 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 375, 375 (3 : 2), 實測值 375, 375 (3 : 2)。
[0348]
步驟b:在室溫下向 4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯) 3-甲酯 反式異構體(0.10 g, 0.26 mmol)在meoh (3 ml)和水 (0.5 ml)中的攪拌溶液添加 naoh (21 mg, 0.51 mmol)。在40℃下攪拌該反應1 h。用檸檬酸將反應酸化至ph 4。用水 (30 ml)稀釋該混合物。采用ea (3 x 20 ml)萃取水溶液。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為灰白色固體的1-(叔丁氧基羰基)-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酸 反式異構體 (0.10 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
16h19
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 376, 378 (3 : 2), 實測值 376, 378 (3 : 2)。
[0349]
步驟c:在室溫下向1-(叔丁氧基羰基)-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酸 (0.10 g, 0.27 mmol)和edci (0.10 g, 0.54 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液添加 hobt (73 mg, 0.54 mmol)和nh4cl (71 mg, 1.35 mmol)和et3n (0.11 g, 1.08 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h ，用水 (30 ml)和ea (30 ml)稀釋。用ea (3 x 20 ml)萃取分離的水溶液。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的3-氨基甲?；?4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 反式異構體(61 mg, 63% 共兩步) :針對c
16h20
cl2n2o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 375, 377 (3 : 2), 實測值 375, 377 (3 : 2)。
[0350]
步驟d:在室溫下向3-氨基甲?；?4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 反式異構體(61 mg, 0.13 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (2 ml)。在減壓下濃縮該反應。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6.5 min中13% b至26% b；檢測器: uv: 254/210 nm；保留時間: 5.35 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物52 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺 (反式異構體)) (18.5 mg, 42%):針對c
11h12
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 275, 277 (3 : 2), 實測值 275, 277 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.25 (s, 1h), 6.90 (s, 1h), 3.62 (q, j = 7.0 hz, 1h), 3.52-3.41 (m, 1h), 3.41-3.34 (m, 1h), 3.22-3.07 (m, 3h)。
[0351]
實施例37.化合物53 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯)
306 (3 : 2), 實測值 304, 306 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.43 (s, 1h), 7.09 (s, 1h), 3.92-3.71 (m, 4h), 3.71-3.57 (m, 4h), 3.18-3.06 (m, 1h), 3.05-2.89 (m, 3h)。
[0354]
步驟d:在室溫下向4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯 反式異構體(0.80 g, 1.91 mmol)在dcm (5 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (3.85 g, 15.35 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在室溫下用水 (3 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過反相層析法用50% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的化合物53 ((3r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯 (反式異構體)) (0.50 g, 65%):針對c
12h13
cl2no
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 290, 292 (3 : 2), 實測值 290, 292 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, d2o) δ 7.36 (s, 1h), 7.03 (s, 1h), 3.84-3.72 (m, 2h), 3.72-3.63 (m, 2h), 3.62 (s, 3h), 3.61-3.46 (m, 2h)。
[0355]
實施例38.化合物54 (2,3,4-三氯-6-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向1-溴-3,4,5-三氯-2-甲氧基苯 (0.20 g, 0.69 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.24 g, 0.78 mmol)和na2co
3 (0.22 g, 2.08 mmol)在水 (1 ml)和1,4-二氧六環 (5 ml)中的混合物添加 pd(pph3)
4 (20 mg, 0.02 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌該混合物3 h。將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (8/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺色油的4-(3,4,5-三氯-2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 73%):針對c
17h20
cl3no
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 377, 379, 381 (3 : 3 : 1), 實測值 377, 379, 381 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.22 (s, 1h), 5.88 (s, 1h), 4.09-4.04 (m, 2h), 3.75 (s, 3h), 3.60 (t, j = 5.6 hz, 2h), 2.50-2.43 (m, 2h), 1.50 (s, 9h)。
[0356]
步驟b:在室溫下向4-(3,4,5-三氯-2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 0.25 mmol)在meoh (4 ml)中的溶液添加 pto
2 (50 mg, 0.22 mmol)。在氫氣氣
氛 (1.5 atm)下在室溫下攪拌反應混合物3 h。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液以獲得作為無色油的4-(3,4,5-三氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (87 mg, 78%): 針對c
17h22
cl3no
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 379, 381, 383 (3 : 3 : 1), 實測值 379, 381, 383 (3 : 3 : 1)。
[0357]
步驟c:在室溫下向4-(3,4,5-三氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (80 mg, 0.20 mmol)在dcm (0.5 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.40 g, 1.60 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并用nahco3飽和水溶液對混合物調節ph至7-8。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在7 min中16% b至52% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.58 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物54 (2,3,4-三氯-6-(哌啶-4-基)苯酚) (25 mg, 42%):針對c
11h12
cl3no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 280, 282, 284 (3 : 3 : 1), 實測值 280, 282, 284 (3 : 3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 6.98 (s, 1h), 3.43-3.33 (m, 1h), 3.10-2.95 (m, 3h), 2.03-1.92 (m, 3h), 1.80-1.65 (m, 2h)。
[0358]
實施例39.化合物55 (3,4-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向中間體1 (0.30 g, 1.17 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯 (0.44g, 1.41 mmol)和na2co
3 (0.38 g, 3.54 mmol)在水 (1 ml)和1,4-二氧六環 (5 ml)中的混合物添加 pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (20 mg, 0.02 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌該混合物3 h 。在冷卻至室溫后，將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (8/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.38 g, 81%):針對c
17h21
cl2no
3 [m + h
???
15]
+
計算
的lcms (esi): 343, 345 (3 : 2), 實測值 343, 345 (3 : 2)。
[0359]
步驟b:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.56 mmol)在meoh (4 ml)中的攪拌溶液添加 pto
2 (50 mg, 0.22 mmol)。在氫氣氣氛 (1.5 atm)下在室溫下攪拌反應混合物2 h。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用dcm/meoh (40/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (95 mg, 38%):針對c
17h23
cl2no
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 345, 347 (3 : 2), 實測值 345, 347 (3 : 2)；步驟c:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (94 mg, 0.26 mmol)在dcm (1 ml)中攪拌溶液的添加 bbr
3 (0.52 g, 2.08 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并用nahco3飽和水溶液對混合物調節ph至7-8。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在9 min中5% b至60% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 7.83 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物55 (3,4-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)(16 mg, 27%):針對c
11h13
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 246, 248 (3 : 2), 實測值 246, 248 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.24 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.75 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.71 (t, j = 12.5 hz, 1h), 3.49 (d, j = 12.5 hz, 2h), 3.17-3.06 (m, 2h), 2.89-2.73 (m, 2h), 1.82 (d, j = 14.2 hz, 2h)。
[0360]
實施例40.化合物57 (3,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在0℃下向3,5-二氯苯酚 (2.50 g, 15.34 mmol)在thf (20 ml)中的攪拌溶液緩慢添加 nah (1.23 g, 30.75 mmol, 60%)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌20 min。在冷卻至0℃后，添加i
2 (3.89 g, 15.33 mmol)，并然后在室溫下攪拌反應混合物
mmol)在dcm (4 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (1.78 g, 7.11 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用水 (1 ml)淬滅反應并用nahco3飽和水溶液對混合物調節ph至7-8。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6.5 min中20% b至70% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.63 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物57 (3,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚) (105.4 mg, 46%):針對c
11h13
cl2no [m + h]
+
計算的lcms (esi): 246, 248 (3 : 2), 實測值 246, 248 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 6.76 (d, j = 2.1 hz, 1h), 6.68 (d, j = 2.2 hz, 1h), 3.47 (t, j = 11.7 hz, 1h), 3.26-3.18 (m, 2h), 2.86-2.72 (m, 2h), 2.67-2.50 (m, 2h), 1.57 (d, j = 12.8 hz, 2h)。
[0364]
實施例41.化合物56 (3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 異構體1)和化合物58 (3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 異構體2)任意指定化合物56和58的絕對構型。
[0365]
步驟a:4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 順式異構體(化合物42, 實施例29) (0.10 g, 0.34 mmol) 通過制備型手性hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ig, 20 x 250 mm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.2% ipa), 流動相 b: etoh；流速: 20 ml/min；梯度: 在13 min中30% b至30% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: rt1: 7.19 min；rt2: 11.84 min；注射體積: 1.5 ml；運行次數: 4。在7.19 min獲得作為灰白色固體的較快洗脫的對映異構體化合物56 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 異構體1) (30 mg, 30%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.61 (s, 1h), 7.11 (s, 1h), 6.97 (s, 1h), 6.81 (s, 1h), 3.22-3.07 (m, 3h), 2.85-2.70 (m, 1h), 2.68-2.53 (m, 2h), 2.39-2.21 (m, 1h), 1.38 (d, j = 12.6 hz, 1h)。在11.84 min獲得作為灰白色固體的較慢洗脫的化合物58 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺 異構體2) (30 mg, 30%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.64 (d, j = 3.4 hz, 1h), 7.11 (s, 1h), 6.95 (s, 1h), 6.77 (s, 1h), 3.21-3.00 (m, 3h), 2.76 (dd, j = 12.8, 3.5 hz, 1h), 2.65-2.53 (m, 2h), 2.37-2.14 (m, 1h), 1.46-1.27 (m, 1h)。
[0366]
實施例42.化合物60 (4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酰胺)
1), 實測值 317, 319, 321 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.72 (dd, j = 4.9, 0.9 hz, 1h), 8.03 (dd, j = 1.7, 0.8 hz, 1h), 7.50 (dd, j = 5.0, 1.7 hz, 1h), 7.12 (s, 1h)。
[0371]
步驟c:在室溫下向4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)吡啶-2-甲酰胺 (0.30 g, 0.95 mmol)在meoh (5 ml)中的攪拌混合物添加 hcl水溶液 (6 n, 0.5 ml)。在氫氣(50 atm)氣氛下在30℃下攪拌反應5 h。過濾反應混合物并用nahco3飽和水溶液將濾液調節至ph 8。在減壓下濃縮所得溶液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含20 mmol/l nh4hco3的水
, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中25% b至58% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 5.87 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物61 ((2r,4s)-rel-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (順式異構體)) (0.15 g, 47%):針對c
12h13
cl3n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 323, 325, 327 (3 : 3 : 1), 實測值 323, 325, 327 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.91 (s, 1h), 3.67-3.52 (m, 1h), 3.44-3.35 (m, 1h), 3.29-3.22 (m, 1h), 2.84-2.73 (m, 1h), 2.53-2.38 (m, 2h), 1.90-1.81 (m, 1h), 1.58-1.50 (m, 1h)。
[0372]
實施例44.化合物62 (4,5-二氯-2-[3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-4-基]苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在0℃下向4-(4,5-二氯-2-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (實施例16, 步驟a) (6.00 g, 12.65 mmol)在thf (50 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 bh3·
thf (42.9 ml, 42.90 mmol, 1 m 在thf中)。在室溫下攪拌該溶液3 h。然后，在0℃下逐滴添加h2o (10 ml)中的h2o
2 (3.2 ml, 137.35 mmol, 30%) 和naoh (2.50 g, 62.50 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液16 h。在0℃下用
2)。
[0376]
步驟e:在120℃下采用微波照射對3-疊氮基-4-[4,5-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.45 g, 0.890 mmol)在乙炔基三甲基硅烷 (3 ml)中的混合物照射2 h。在冷卻至室溫后，在室溫下用水 (30 ml)稀釋反應。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色泡沫的4-[4,5-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.25 g, 40% 共三步):針對c
29h38
cl2n4o4si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 605, 607 (3 : 2), 實測值 605, 607 (3 : 2)。
[0377]
步驟f:在室溫下向4-[4,5-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-3-[4-(三甲基甲硅烷基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.25 g, 0.41 mmol)在thf (5 ml)中的攪拌溶液添加 tbaf (0.54 g, 2.06 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。在室溫下用另外的水 (30 ml)淬滅反應。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-[4,5-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.15 g, 68%):針對c
26h30
cl2n4o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 533, 535 (3 : 2), 實測值 533, 535 (3 : 2)。
[0378]
步驟g:在室溫下向4-[4,5-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.15 g, 0.282 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (0.5 ml)。在室溫下攪拌所得溶液1 h。在減壓下濃縮該反應。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: x bridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在5.3 min中20% b至25% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.93 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物 62 (4,5-二氯-2-[3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-4-基]苯酚) (48 mg, 55%):針對c
13h14
cl2n4o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 313, 315 (3 : 2), 實測值 313, 315 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.63 (d, j = 1.1 hz, 1h), 7.25 (d, j = 1.1 hz, 1h), 7.03 (s, 1h), 6.43 (s, 1h), 5.50-5.38 (m, 1h), 4.00-3.83 (m, 3h), 3.83-3.73 (m, 1h), 3.50-3.37 (m, 1h), 2.66-2.41 (m, 1h), 2.03-1.83 (m, 1h)。
[0379]
實施例45. 化合物63 (2r,4s)-rel-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體2)和化合物65 ((2r,4s)-rel-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體1)
任意指定化合物63和65的絕對構型。
[0380]
步驟a:4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 順式異構體(化合物61, 實施例43) (0.15 g, 0.46 mmol) 通過制備型-手性hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak id, 2 x 25 cm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.2% ipa), 流動相 b: ipa；流速: 20 ml/min；梯度: 在20 min中10% b至10% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: rt1: 11.3 min；rt2: 14.9 min；注射體積: 0.5 ml；運行次數: 12。在11.3 min獲得作為灰白色固體的較快洗脫的對映異構體化合物65 ((2r,4s)-rel-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體1) (15.6 mg, 10%):針對c
12h13
cl3n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi):323,325,327(3:3 : 1), 實測值 323, 325, 327 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.92 (s, 1h), 3.68-3.54 (m, 1h), 3.42 (dd, j = 11.7, 3.0 hz, 1h), 3.30-3.21 (m, 1h), 2.87-2.74 (m, 1h), 2.56-2.40 (m, 2h), 1.87 (d, j = 12.9 hz, 1h), 1.56 (d, j = 13.2 hz, 1h)。在11.84 min獲得作為灰白色固體的較慢洗脫的對映異構體化合物63 ((2r,4s)-rel
??
4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (異構體2)) (16.3 mg, 11%):針對c
12h13
cl3n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 323, 325, 327 (3 : 3 : 1), 實測值 323, 325, 327 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.92 (s, 1h), 3.70-3.52 (m, 1h), 3.42 (dd, j = 11.8, 3.0 hz, 1h), 3.30-3.21 (m, 1h), 2.86-2.73 (m, 1h), 2.57-2.38 (m, 2h), 1.87 (d, j = 13.0 hz, 1h), 1.56 (d, j = 13.3 hz, 1h)。
[0381]
實施例46.化合物64 ((3r,4r)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺)
2h)。
[0386]
實施例47.化合物66 (4,5-二氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在氮氣氣氛下在室溫下向2-溴-3-氯苯酚 (0.40 g, 1.93 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.72 g, 2.33 mmol)在1,4-二氧六環 (4 ml)和h2o (1 ml)中的攪拌溶液添加 na2co
3 (0.62 g, 5.82 mmol)和pd(dppf)cl
2 (0.14 g, 0.20 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌所得混合物2 h。使該混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.40 g, 67%):針對c
16h20
clno
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 295, 297 (3 : 1), 實測值 295, 297 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.05 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.88 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.2 hz, 1h), 5.57 (s, 1h), 4.10-4.02 (m, 2h), 3.68-3.62 (m, 2h), 2.36-2.28 (m, 2h), 1.52 (s, 9h)。
[0387]
步驟b:在室溫下向4-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.40 g, 1.29 mmol)和hcl水溶液 (0.4 ml, 6 n)在meoh (4 ml)中的攪拌溶液添加 pto
2 (50 mg, 0.22 mmol)。用氫氣將反應混合物脫氣并在氫氣氣氛 (1.5 atm)下在室溫下攪拌2 h。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b:acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中5% b至35% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 4.71 min；收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物66 (3-氯-2-(哌啶-4-基)苯酚) (28.9 mg, 7%):針對c
11h14
clno [m + h]
+
計算的lcms (esi): 212, 214 (3 : 1), 實測值 212, 214 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.03 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.89 (d, j = 8.0 hz, 1h), 6.74 (d, j = 8.1 hz, 1h), 3.71-3.59 (m, 1h), 3.53-3.44 (m, 2h), 3.17-3.04 (m, 2h), 2.88-2.73 (m, 2h), 1.87-1.74 (m, 2h)。
[0388]
實施例48.化合物32 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-酮 異構體1)和化合物67 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-酮 異構體2)
步驟a:2-[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-酮；(實施例76, 化合物113) (0.12 g, 0.24 mmol) 通過制備型手性-hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak id-2, 2 x 25 cm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.1% fa), 流動相 b: etoh；流速: 20 ml/min；梯度: 在30 min中20% b至20% b；檢測器: uv: 220/254 nm；保留時間；rt1: 7.86 min；rt2: 19.10 min, 注射體積: 0.7 ml；運行次數: 5。
[0389]
在7.86 min收集較快洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度:在7 min中10% b至35% b；檢測器: uv: 254/220 nm；保留時間: 6.48 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物32 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-酮 異構體1) (33.4 mg, 29%):針對c
17h22
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 373, 375 (3 : 2), 實測值 373, 375 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.26 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.92-3.71 (m, 1h), 3.71-3.58 (m, 7h), 3.58-3.48 (m, 3h), 3.27-3.13 (m, 1h), 3.02-2.86 (m, 1h), 2.83-2.60 (m, 3h), 1.87 (t, j = 13.4 hz, 2h)。
[0390]
在19.10 min收集較慢洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中10% b至35% b；檢測器: uv: 254/220 nm；保留時間: 6.48 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物67 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-酮 異構體2) (20.9 mg, 18%):針對c
17h22
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 373, 375 (3 : 2), 實測值 373, 375 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.25 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.86-3.73 (m, 1h), 3.71-3.59 (m, 7h), 3.58-3.49 (m, 3h), 3.27-3.17 (m, 1h), 2.97-2.87 (m, 1h), 2.85-2.63 (m, 3h), 1.87 (t, j = 13.8 hz, 2h)。
[0391]
實施例49. 化合物68 (3-氯-4-氟-2-(哌啶-4-基)苯酚)
實測值 372, 374 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.44 (dd, j = 4.6, 2.7 hz, 1h), 7.23 (dd, j = 5.8, 2.8 hz, 1h), 3.45-3.33 (m, 4h), 1.29-1.15 (m, 6h)。
[0393]
步驟c:在氮氣氣氛下在80℃下攪拌n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-氟-2-碘苯酯 (0.25 g, 0.66 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.25 g, 0.80 mmol)、pd(dppf)cl
2 (49 mg, 0.07 mmol)和na2co
3 (0.21 g, 1.99 mmol)在1,4-二氧六環 (3 ml)和水 (0.75 ml)中的脫氣混合物2.5 h。將反應混合物傾倒入水 (50 ml) 并用ea (3 x 50 ml)萃取。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-氟苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 70%):針對c
21h28
clfn2o
4 [m + na]
+
計算的lcms (esi): 449, 451 (3 : 1), 實測值 449, 451 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.11 (dd, j = 5.8, 2.9 hz, 1h), 6.92 (dd, j = 5.7, 2.9 hz, 1h), 6.00-5.93 (m, 1h), 4.10-4.03 (m, 2h), 3.64-3.56 (m, 2h), 3.46-3.33 (m, 4h), 2.53-2.43 (m, 2h), 1.49 (s, 9h), 1.30-1.16 (m, 6h)。
[0394]
步驟d:在氫氣氣氛 (10 atm)下在30℃下攪拌4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-氟苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.47 mmol)和pto
2 (21 mg, 0.09 mmol)在meoh (5 ml)中的混合物3 h。過濾反應混合物并在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色油的4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-氟苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
21h30
clfn2o
4 [m + na]
+
計算的lcms (esi): 451, 453 (3 : 1), 實測值 451, 453 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.08 (dd, j = 6.0, 2.8 hz, 1h), 6.87 (dd, j = 5.5, 2.8 hz, 1h), 4.25 (d, j = 13.4 hz, 2h), 3.47-3.34 (m, 4h), 3.08-2.95 (m, 1h), 2.88-2.72 (m, 2h), 1.86-1.74 (m, 2h), 1.68-1.51 (m, 2h), 1.48 (s, 9h), 1.29-1.17 (m, 6h)。
[0395]
步驟e:在室溫下向4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-氟苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.47 mmol)在dcm (4 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應0.5 h。在減壓下濃縮所得溶液以獲得作為淺黃色油的n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-氟-2-(哌啶-4-基)苯酯 (0.20 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
16h22
clfn2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 329, 331(3:1),實測值329, 331(3:1)。
[0396]
步驟f:在氮氣氣氛下在80℃下攪拌n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-氟-2-(哌啶-4-基)苯酯 (0.20 g, 0.61 mmol)和naoh (0.24 g, 6.08 mmol)在etoh (4 ml)中的混合物1.5 h。在減壓下濃縮反應混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: x bridge c18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3和0.1% nh3·
h2o的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6 min中28% b至55% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.42 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲
(d, j = 13.2 hz, 2h), 3.55-3.45 (m, 2h), 3.41 (t, j = 7.3 hz, 2h), 2.83 (s, 2h), 2.15 (td, j = 8.3, 4.1 hz, 1h), 1.64 (d, j = 13.3 hz, 2h), 1.47 (s, 9h), 1.33-1.18 (m, 9h), 1.06-0.93 (m, 2h), 0.71-0.59 (m, 2h)。
[0399]
步驟c:在室溫下向4-[2-氯-3-環丙基-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (78 mg, 0.17 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應0.5 h。在減壓下濃縮所得溶液以獲得作為淺黃色油的 n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-環丙基-2-(哌啶-4-基)苯酯，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟 (0.11 g, 粗物質):針對c
19h27
cln2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 351, 353 (3 : 1), 實測值 351, 353 (3 : 1)。
[0400]
步驟d:在氮氣氣氛下在80℃下攪拌n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-環丙基-2-(哌啶-4-基)苯酯 (0.11 g, 0.33 mmol)和naoh (0.13 g, 3.28 mmol)在etoh (4 ml)中的溶液5.5 h。在冷卻至室溫后，在減壓下濃縮反應混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: sun fire c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 5
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6 min中25% b至55% b；檢測器: 210 nm；保留時間: 4.87 min, 收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物69 (3-氯-4-環丙基-2-(哌啶-4-基)苯酚)(17.8 mg, 14%):針對c
14h18
clno [m + h]
+
計算的lcms (esi): 252, 254 (3 : 1), 實測值 252, 254 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 6.82 (d, j = 8.5 hz, 1h), 6.66 (d, j = 8.4 hz, 1h), 3.82-3.68 (m, 1h), 3.53-3.43 (m, 2h), 3.19-3.04 (m, 2h), 2.83 (qd, j = 13.6, 4.1 hz, 2h), 2.11-1.96 (m, 1h), 1.81 (d, j = 14.1 hz, 2h), 0.98-0.84 (m, 2h), 0.62-0.51 (m, 2h)。
[0401]
實施例51.化合物70 ((2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體1)和化合物73 ((2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體2)
步驟a:向中間體1 (1.00 g, 3.91 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈 (1.00 g, 4.34 mmol)在1,4-二氧六環 (20 ml)和h2o (5 ml)中的溶液添加 na2co
3 (1.24 g, 11.72 mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (0.64 g, 0.78 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌3 h后，在減壓下濃縮所得混合物。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-甲腈 (0.80 g, 62%) :針對c
13
h8cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 279, 281 (3 : 2), 實測值 279, 281 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 8.81 (dd, j = 5.0, 0.8 hz, 1h), 7.64 (dd, j = 1.6, 0.8 hz, 1h), 7.54 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.46 (dd, j = 5.0, 1.6 hz, 1h), 6.92 (d, j = 9.0 hz, 1h), 3.77 (s, 3h)。
[0402]
步驟b:在0℃下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-甲腈 (0.80 g, 2.87 mmol)在thf中的攪拌溶液逐滴添加 naoh (1.15 g, 28.66 mmol)和h2o
2 (0.7 ml, 19.63 mmol, 30% 在水中)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。在0℃下通過添加na2so3飽和水溶液 (20 ml)淬滅反應。用ea (3 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (2/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺 (0.70 g, 65%) :針對c
13h10
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 297, 299 (3 : 2), 實測值 297, 299 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.67 (d, j = 5.0 hz, 1h), 8.16 (t, j = 1.1 hz, 1h), 7.97 (s, 1h), 7.51 (dd, j = 9.0, 0.8 hz, 1h), 7.40 (dd, j = 5.0, 1.6 hz, 1h), 6.89 (d, j =9.0 hz, 1h), 5.69 (s, 1h), 3.74 (d, j = 0.8 hz, 3h)。
[0403]
步驟c:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺 (0.68 g, 2.29 mmol)在meoh (40 ml)和hcl水溶液 (6 n, 4 ml)中的攪拌溶液添加 pto
2 (52 mg)。采用氫氣將該混合物脫氣三次并在氫氣氣氛 (50 atm)下在30℃下攪拌16 h。過濾該反應，并在減壓下濃縮濾液以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (0.68 g, 粗物質):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)。
[0404]
步驟d:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (50 mg, 0.16 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 bbr
3 (82 mg, 0.33 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。在0℃下用水淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化粗產物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6.5 min中28% b至48% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 5.70 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (60 mg, 48%)。
[0405]
4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (60 mg, 0.208 mmol) 通過手性制備型hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak id-03, 2.0 cm i.d x 25 cm l (5 μm)；流動相 a: hex (0.2% ipa), 流動相 b: ipa；流速: 20 ml/min；梯度: 在20 min中10% b至
10% b；檢測器: 254/220 nm；保留時間: rt1: 11.5 min；rt2: 14.8 min。
[0406]
在11.5 min獲得作為淺黃色固體的較快洗脫的對映異構體 化合物70 ((2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體1) (17.9 mg, 30%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.18 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.71 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.65-3.59 (m, 1h), 3.42-3.35 (m, 1h), 3.30-3.17 (m, 1h), 2.76 (td, j = 12.6, 2.9 hz, 1h), 2.58-2.37 (m, 2h), 1.84 (d, j = 12.7 hz, 1h), 1.53 (d, j = 13.1 hz, 1h)。
[0407]
在14.8 min獲得作為淺黃色固體的較慢洗脫的對映異構體化合物73 ((2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 異構體2) (17.2 mg, 29%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.18 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.71 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.65-3.59 (m, 1h), 3.42-3.34 (m, 1h), 3.29-3.18 (m, 1h), 2.77 (td, j = 12.7, 2.9 hz, 1h), 2.58-2.37 (m, 2h), 1.84 (d, j = 12.6 hz, 1h), 1.53 (d, j = 13.1 hz, 1h)。
[0408]
實施例52.化合物71 (3-氯-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:在空氣氣氛下在室溫下向4-溴-3-氯苯酚 (19.47 g, 93.85 mmol)和n,n-二乙基氨基甲酰氯 (25.5 g, 0.19 mmol)在thf (200 ml)中的攪拌混合物逐份添加 naoh (7.50 g, 0.19 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌反應混合物3 h。在減壓下濃縮所得混合物。通過硅膠柱層析法用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的 n,n-二乙基氨基
xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在15 min中60% b至89% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 8 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色油 的4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.11 g, 29%):針對c
22h31
cln2o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi):423,425(3: 1), 實測值 423, 425 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.17 (d, j = 8.3 hz, 1h), 6.98 (d, j = 8.3 hz, 1h), 5.60 (s, 1h), 4.07 (s, 1h), 3.96 (d, j = 17.6 hz, 1h), 3.79 (s, 1h), 3.48 (s, 1h), 3.41-3.32 (m, 4h), 2.38 (s, 3h), 2.27 (d, j = 14.7 hz, 2h), 1.51 (s, 9h), 1.31-1.13 (m, 6h)。
[0412]
步驟e:在氫氣氣氛下在室溫下攪拌4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-甲基苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (0.16 g, 0.33 mmol)和pto
2 (15 mg, 0.07 mmol)在meoh (3 ml)中的脫氣溶液2 h。過濾該混合物，并然后用meoh (2 x 10 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色固體的4-[2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]-3-甲基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.16 g, 粗物質):針對c
22h33
cln2o
4 [m-100 + h]
+
計算的lcms (esi): 325, 327 (3 : 1), 實測值 325, 327 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.09 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.85 (d, j = 8.3 hz, 1h), 4.24 (d, j = 13.0 hz, 2h), 3.52-3.33 (m, 4h), 2.83-2.73 (m, 2h), 2.36 (s, 3h), 2.04-1.98 (m, 1h), 1.71-1.60 (m, 2h), 1.48 (s, 9h), 1.32-1.20 (m, 8h)。
[0413]
步驟f:在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4-[3-溴-2-氯-6-[(二乙基氨基甲?；?氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.16 g, 0.33 mmol)和tfa (3 ml)在dcm (3 ml)中的溶液2 h。在減壓下濃縮所得混合物以獲得作為淺黃色固體的n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯酯(0.16 g, 粗物質):針對c
17h25
cln2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 325, 327(3 : 1), 實測值 325, 327 (3 : 1)。
[0414]
步驟g:在氮氣氣氛下在80℃下攪拌n,n-二乙基氨基甲酸3-氯-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯酯 (0.15 g, 0.460 mmol)和naoh (0.40 g, 10.00 mmol)在etoh (8 ml)中的溶液2 h。用hcl水溶液 (1 n)將混合物堿化至ph 8。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中10% b至58% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 4.22 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物71 (3-氯-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯酚) (6.5 mg, 9%):針對c
12h16
clno[m + h]
+
計算的lcms (esi): 226, 228 (3 : 1), 實測值 226, 228 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.00 (d, j = 8.3 hz, 1h), 6.66 (d, j = 8.3 hz, 1h), 3.72-3.65 (m, 1h), 3.48 (d, j = 12.7 hz, 2h), 3.11 (td, j = 13.2, 3.2 hz, 2h), 2.86-2.75 (m, 2h), 2.29 (s, 3h), 1.81 (d, j = 14.2 hz, 2h)。
[0415]
實施例53.化合物72 (4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-n-甲基哌啶-2-甲酰胺)
步驟a:在空氣氣氛下在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (實施例61, 步驟c) (1.00 g, 2.391 mmol)在meoh (10 ml)中的攪拌溶液添加 naoh (0.19 g, 4.781 mmol)。在空氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物1 h。用檸檬酸將反應混合物酸化至ph = 4。然后用ea (2 x 20 ml)萃取反應混合物。合并有機相，經無水na2so4干燥，過濾并在減壓下濃縮。不經進一步純化獲得作為無色油的1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酸 (1.00 g, 粗物質):針對c
18h23
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 404, 406 (3 : 2), 實測值 404, 406 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.36-7.30 (m, 1h), 6.76 (dd, j = 9.0, 6.1 hz, 1h), 4.17-4.07 (m, 1h), 3.84 (s, 3h), 3.68-3.46 (m, 1h), 3.22-3.03 (m, 1h), 2.72-2.53 (m, 1h), 2.46-2.25 (m, 1h), 2.25-2.12 (m, 1h), 2.02-1.92 (m, 1h), 1.70-1.56 (m, 1h), 1.52 (s, 9h)。
[0416]
步驟b:在空氣氣氛下在室溫下向1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酸 (90 mg, 0.22 mmol)和edc
·
hcl (96 mg, 0.50 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液逐份添加 ch3nh
2 (25 mg, 0.80 mmol)和et3n (76 mg, 0.75 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 2.5 h。用水 (20 ml)稀釋所得混合物并用ea (3 x 20 ml)萃取。用鹽水 (3 x 10 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中30% b至70% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 5.83 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(20 mg, 21%):針對c
19h26
cl2n2o
4 [m + h]
+
計算lcms (esi)的: 417, 419 (3 : 2), 實測值 417, 419 (3 : 2)。
[0417]
步驟c:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁
酯 (0.10 g, 0.24 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (2.0 ml, 7.98 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物2 h。在室溫下用水 (2 ml)淬滅所得混合物并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中30% b至63% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 4.98 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物72 (4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-n-甲基哌啶-2-甲酰胺) (8 mg, 11%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.18 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.70 (dd, j = 8.8, 5.5 hz, 1h), 3.63-3.58 (m, 1h), 3.40-3.36 (m, 1h), 3.28-3.20 (m, 1h), 2.86-2.71 (m, 1h), 2.76 (s, 3h), 2.47 (q, j = 12.3 hz, 2h), 1.78 (d, j = 12.7 hz, 1h), 1.53 (d, j = 13.3 hz, 1h)。
[0418]
以與針對化合物72所述類似的方式由1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酸 (實施例53, 步驟a)和相應的可商購胺起始制備下表1d中的化合物。
[0419]
表1d化合物編號結構化學名稱ms:(m+h)
+
&1hmnr753,4-二氯-2-[2-(哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]苯酚[m+h]
+
:358,360(3:2)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.19(dd,j=8.8,3.7hz,1h),6.71(dd,j=8.8,2.2hz,1h),4.20-3.87(m,1h),3.81-3.44(m,5h),3.28-3.24(m,1h),2.98(d,j=12.2hz,1h),2.89-2.71(m,5h),2.54-2.37(m,1h),1.79-1.66(m,1h),1.60-1.56(m,1h).
[0420]
實施例54.化合物74 ((2r,4s)-rel-2-(氨基甲基)哌啶-4-基]-3,4-二氯苯酚)步驟a:
在氮氣氣氛下在50℃下攪拌4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (40 mg, 0.14 mmol)在bh
3-thf (2 ml)中的攪拌溶液2 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中15 b至55 b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 4.30 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物74 ((2r,4s)-rel-2-(氨基甲基)哌啶-4-基]-3,4-二氯苯酚 (順式異構體)) (14.8 mg, 39%)。針對c
12h16
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 275, 277 (3 : 2), 實測值 275, 277 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.19 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.72 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.66-3.60 (m, 1h), 3.33-3.21 (m, 1h), 2.96-2.68 (m, 4h), 2.59 (qd, j = 12.8, 4.2 hz, 1h), 2.32 (q, j = 12.2 hz, 1h), 1.67 (dd, j = 22.4, 13.3 hz, 2h)。
[0421]
實施例55.化合物77 ((2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-n,n-二甲基哌啶-2-甲酰胺) 和化合物82 ((2r,4r)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-n,n-二甲基哌啶-2-甲酰胺)步驟a:在室溫下向1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酸 (實施例53, 步驟a) (0.28 g, 0.693 mmol)和edci (0.40 g, 2.08 mmol)在dmf (5 ml)中的攪拌混合物逐滴添加 et3n (0.21 g, 2.08 mmol)和二甲基胺 (94 mg, 2.08 mmol)。在室
392 (2 : 3).1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 11.33 (d, j = 8.8 hz, 1h), 11.26 (d, j = 8.8 hz, 1h), 10.64 (d, j = 8.8 hz, 1h), 10.58 (d, j = 8.8 hz, 1h), 9.30 (t, j = 4.9 hz, 0h), 8.13 (d, j = 13.7 hz, 1h), 7.66 (q, j = 10.3, 8.2 hz, 1h), 7.55
?–?
7.33 (m, 3h), 7.06 (t, j = 12.8 hz, 2h), 6.75 (qd, j = 13.5, 4.2 hz, 3h), 6.40 (qd, j = 12.8, 4.4 hz, 1h), 5.99 (d, j = 6.1 hz, 1h), 5.77 (d, j = 14.2 hz, 2h), 5.44 (d, j = 4.9 hz, 8h)。
[0427]
步驟c:在90℃下攪拌4-(3-溴-2-氯-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.13 mmol), pd(pph3)
4 (59 mg, 0.05 mmol)和zn(cn)
2 (7.5 mg, 0.06 mmol)在dmf (3 ml)中的脫氣溶液4 h。在冷卻至室溫后，用水(30 ml)稀釋該混合物并用ea (3 x 20 ml)萃取。用鹽水 (2 x 10 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (10/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色固體的4-(2-氯-3-氰基-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (20 mg, 46%):針對c
17h21
cln2o
3 [m
???
h]
+
計算的lcms (esi): 335, 357 (3 : 1), 實測值 335, 357 (3 : 1)。
[0428]
步驟d:在室溫下攪拌4-(2-氯-3-氰基-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.045 mmol)在tfa(1 ml)和dcm (4 ml)中的溶液1 h。在減壓下濃縮所得溶液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中15% b至55% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 4.30 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物78 (2-氯-4-羥基-3-(哌啶-4-基)芐腈) (3.4 mg, 24%):針對c
12h13
cln2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 237, 239 (3 : 1), 實測值 237, 239 (3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.25 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.53 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.63-3.57 (m, 1h), 3.39 (d, j = 12.8 hz, 2h), 3.07-2.91 (m, 2h), 2.93-2.70 (m, 2h), 1.73-1.62 (m, 2h)。
[0429]
實施例57.化合物79 (n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]乙酰胺)
步驟a:在室溫下向中間體5 (0.50 g, 1.73 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈 (0.48 g, 2.08 mmol)在1,4-二氧六環和水中的溶液添加 na2co
3 (0.55 g, 5.19 mmol)和pd(dppf)cl
2 ch2cl
2 (0.28 g, 0.35 mmol)。在氮氣氣氛下在80℃下攪拌3 h 并冷卻至室溫后，在減壓下濃縮所得混合物。通過硅膠柱層析法用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡啶-2-甲腈 (0.35 g, 61%):針對c
12
h6cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 265, 267 (3 : 2), 實測值 265, 267 (3 : 2)。
[0430]
步驟b:在空氣氣氛下在室溫下向4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡啶-2-甲腈 (0.30 g, 1.13 mmol)在thf (3 ml)中的攪拌溶液添加 bh
3-me2s (0.8 ml, 8.36 mmol)。在氮氣氣氛下在50℃下攪拌反應混合物12 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下 用水 (10 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型tlc用pe/ea (1/2)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的2-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-3,4-二氯苯酚 (0.28 g, 92%):針對c
12h10
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 269, 271 (3 : 2), 實測值 269, 271 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.72 (dd, j = 5.1, 0.9 hz, 1h), 7.46-7.39 (m, 2h), 7.34 (dd, j = 5.1, 1.6 hz, 1h), 6.91 (d, j = 8.9 hz, 1h), 4.34 (s, 2h)。
[0431]
步驟c:在空氣氣氛下在室溫下向2-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-3,4-二氯苯酚 (0.28 g, 1.04 mmol)和ac2o (0.11 g, 1.06 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌溶液逐份添加 et3n (0.32 g, 3.18 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物1.5 h。用水 (20 ml)稀釋所得混合物并用ea (3 x 20 ml)萃取。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物,以獲得作為淺黃色油的乙酸3,4-二氯-2-[2-(乙酰胺基甲基)吡啶-4-基]苯酯 (0.11 g, 30%):針對c
16h14
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 353, 355 (3 : 2), 實測值 353, 355 (3 : 2)。
[0432]
步驟d:在空氣氣氛下在室溫下添加乙酸3,4-二氯-2-[2-(乙酰胺基甲基)吡啶-4-基]苯酯 (20 mg, 0.06 mmol)和k2co
3 (40 mg, 0.29 mmol)在meoh (1 ml)中的攪拌溶液。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物過夜。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中33% b至50% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 5 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為淺黃色固體的n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡啶-2-基]甲基]乙酰胺(8 mg, 45%):針對c
14h12
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 311, 313 (3 : 2), 實測值 311, 313 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.56 (dd, j = 5.1, 0.9 hz, 1h), 7.40 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.31 (s, 1h), 7.25 (dd, j = 5.1, 1.6 hz, 1h), 6.89 (d, j = 8.9 hz, 1h), 4.56 (s, 2h), 2.05 (s, 3h)。
[0433]
步驟e:在空氣氣氛下在室溫下向n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡啶-2-基]甲基]乙酰胺 (40 mg, 0.129 mmol)和hcl水溶液 (5 n, 0.5 ml)在meoh (5 ml)中的攪拌溶液逐份添加 pto
2 (40 mg, 0.178 mmol)。在50 atm的氫氣氣氛下在30℃下攪拌所得混合物6 h。使該混合物冷卻至室溫。在過濾后，采用meoh (3 x 10 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
?
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中30% b至50% b；檢測器: 254 nm；保留時間: 4.38 min 收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物79(n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]乙酰胺)(35 mg, 86%):針對c
14h18
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 317, 319 (3 : 2), 實測值 317, 319 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.17 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.70 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.55-3.51 (m, 1h), 3.37-3.33 (m, 1h), 3.22 (d, j = 6.3 hz, 2h), 3.18 (s, 1h), 2.84-2.71 (m, 1h), 2.59-2.44 (m, 1h), 2.23 (q, j = 12.2 hz, 1h), 1.97 (s, 3h), 1.61 (d, j = 12.9 hz, 1h), 1.54 (d, j = 12.9 hz, 1h)。
[0434]
實施例58.化合物80 ((2r,4s)-rel-3,4-二氯-2-[2-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯酚)和化合物76 ((2r,4r)-rel-3,4-二氯-2-[2-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯酚)
0.47 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。在0℃下用水淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在8 min中20% b至60% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 6.25 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物80 ((2r,4s)-rel-3,4-二氯-2-[2-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯酚 (順式異構體)) (22 mg, 22%):針對c
16h20
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 359, 361 (3 : 2), 實測值 359, 361 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.19 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.71 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.90 (dd, j = 11.8, 2.9 hz, 1h), 3.69-3.64 (m, 7h), 3.59-3.54 (m, 2h), 3.29-3.24 (m, 1h), 2.89-2.77 (m, 1h), 2.55-2.41 (m, 2h), 1.70 (d, j = 13.4 hz, 1h), 1.56 (d, j = 13.4 hz, 1h)。
[0437]
步驟c:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 反式異構體(58 mg, 0.122 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌溶液逐滴添加 bbr
3 (62 mg, 0.25 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。在0℃下用水淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在8 min中10% b至50% b；檢測器: 254/210 nm；保留時間: 5.80 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物76 ((2r,4r)-rel-3,4-二氯-2-[2-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯酚 (反式異構體)) (1.9 mg, 3%):針對c
16h20
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 359, 361 (3 : 2), 實測值 359, 361 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.27 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.77 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.89 (td, j = 12.7, 5.1 hz, 2h), 3.78 (t,j = 5.4 hz, 3h), 3.74-3.59 (m, 4h), 3.57-3.49 (m, 1h), 3.48-3.43 (m, 1h), 3.26-3.15 (m, 1h), 2.92-2.67 (m, 2h), 2.43 (d, j = 14.3 hz, 1h), 1.87 (d, j = 14.3 hz, 1h)。
[0438]
實施例59. 化合物81 (4-溴-3-氯-2-(哌啶-4-基)苯酚)步驟a:
在氬氣氣氛下在室溫下向2-溴-3-氯苯酚 (4.50 g, 21.69 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (7.50 g, 24.26 mmol)在1,4-二氧六環 (80 ml)和h2o (20 ml)中的攪拌混合物添加 pd(dppf)cl2·
ch2cl
2 (0.60 g, 0.73 mmol)和na2co
3 (6.80 g, 64.16 mmol)。在80 ℃下攪拌該反應3 h。在冷卻至室溫后，在減壓下濃縮該反應。將殘余物溶解于ea (80 ml)和水 (50 ml)中。采用ea (3 x 50 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 50 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。采用硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的4-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (5.00 g, 74%):針對c
16h20
clno
3 [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 254, 256 (3 : 1), 實測值 254, 256 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.12 (t, j = 8.1 hz, 1h), 6.97 (dd, j = 8.0, 1.1 hz, 1h), 6.87 (dd, j = 8.2, 1.1 hz, 1h), 5.87-5.77 (m, 1h), 5.64 (s, 1h), 4.36-3.98 (m, 2h), 3.94-3.37 (m, 2h), 2.56-2.25 (m, 2h), 1.53 (s, 9h)。
[0439]
步驟b:向4-(2-氯-6-羥基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯 (4.00 g, 12.91 mmol)在etoh (200 ml)和acoh (20 ml)中的攪拌溶液添加 pto
2 (0.30 g, 1.32 mmol)。用氫氣將反應混合物脫氣三次并在氫氣氣氛 (1.5 atm)下在室溫下攪拌5 h。過濾反應混合物并在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用70% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的4-(2-氯-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.50 g, 37%):針對c
16h22
clno
3 [m + h
???
15]
+
計算的lcms (esi): 297, 299 (3 : 1), 實測值 297, 299 (3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.96 (t, j = 8.1 hz, 1h), 6.87-6.79 (m, 1h), 6.68 (d, j = 7.7 hz, 1h), 4.25-4.10 (m, 2h), 3.59-3.40 (m, 1h), 2.82 (s, 2h), 2.54-2.36 (m, 2h), 1.57-1.43 (m, 11h)。
[0440]
步驟c:在氮氣氣氛下在0 ℃下經10 min向4-(2-氯-6-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (40 mg, 0.13 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 br
2 (20 mg, 0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用na2s2o3飽和水溶液 (0.5 ml)淬滅反應混合物并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 19 mm x 250 mm, 10
?μ
m；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中20% b至45% b；檢測器: uv 210/254 nm；保留時間: 5.16 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物81 (4-溴-3-氯-2-(哌啶-4-基)苯酚):針對c
11h13
brclno [m + h]
+
計算的lcms (esi): 290, 292, 294 (2 : 3 : 1), 實測值 290, 292, 294 (2 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.39 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.70 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.81-3.66 (m, 1h), 3.54-3.41 (m, 2h), 3.18-3.04 (m, 2h), 2.90-2.71 (m, 2h), 1.89-1.74 (m, 2h)。
[0441]
實施例60. 化合物83 (4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺)
步驟a:在氬氣氣氛下在-78℃下向二異丙基胺 (97 mg, 0.96 mmol)在thf (2 ml)中的攪拌溶液添加 n-buli (0.38 ml, 0.96 mmol, 2.5 m 在己烷中)。在-78℃下攪拌該溶液20 min。然后，將4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (實施例61, 步驟c) (0.20 g, 0.48 mmol)在thf (2 ml)中的溶液添加至上述溶液中。在-78℃至-65℃下攪拌該反應40 min。加入ch3i (0.14 g, 0.96 mmol)在thf (1 ml)中的溶液。在-65℃下攪拌所得溶液2 h。在
??
65℃下用水 (1 ml)淬滅反應并用水 (30 ml)稀釋。用ea (3 x 30 ml)萃取分離的水層。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并在減壓下蒸發。通過反相層析法用79% acn/水 (加 0.1% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 (0.15 g, 72%):針對c
20h27
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 432, 434 (3 : 2), 實測值 432, 434 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.26 (d, j = 13.9 hz, 1h), 6.73 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.41 (s, 2h), 3.80 (d, j = 9.9 hz, 6h), 3.51 (s, 1h), 3.36 (s, 1h), 2.50 (d, j = 15.2 hz, 1h), 2.13 (s, 1h), 1.87 (s, 1h), 1.57 (s, 3h), 1.45 (s, 9h)。
[0442]
步驟b:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.14 g, 0.32 mmol)在1,4-二氧六環 (3 ml)和水 (0.5 ml)中的攪拌溶液添加 naoh (0.13 g, 3.24 mmol)。在90℃下攪拌該反應16 h。用檸檬酸將該反應酸化至ph 4。用ea (20 ml)和水 (20 ml)稀釋該溶液。用ea (3 x 20 ml)萃取水層。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并在減壓下蒸發。通過反相層析法用67% acn/水 (加 0.1% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-2-甲酸(60 mg, 44%):針對c
19h25
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 418, 420 (3 : 2), 實測值 418, 420 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.26 (d, j = 13.9 hz, 1h), 6.73 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.19-3.99 (m, 2h), 3.83 (s, 3h), 3.51-3.45 (m, 1h), 2.63-2.45 (m, 1h), 2.25-2.15 (m, 1h), 1.95-1.75 (m, 2h), 1.61 (s, 3h), 1.48 (s, 9h)。
[0443]
步驟c:在室溫下向1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-2-甲酸 (45 mg, 0.11 mmol)和hatu (61 mg, 0.16 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液添加 et3n (22 mg, 0.22 mmol)和nh4cl (58 mg, 1.08 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并用ea (30 ml)和水 (30 ml)稀釋。用ea (3 x 30 ml)萃取分開的水溶液。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并在減壓下蒸發。通過反相層析法用含5 mmol/l nh4hco3的60% acn/水洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的2-氨基甲?；?4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (30 mg, 67%):針對c
19h26
cl2n2o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 417, 419 (3 : 2), 實測值 417, 419 (3 : 2)。
[0444]
步驟d:在室溫下向2-氨基甲?；?4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.12 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.18 g, 0.72 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中31% b至49% b；檢測器: 210 nm；保留時間: 5.43 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物83 (4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺) (7.8 mg, 27%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.16 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.69 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.59-3.46 (m, 1h), 3.06-2.97 (m, 1h), 2.86 (td, j = 12.8, 3.1 hz, 1h), 2.52-2.33 (m, 2h), 2.25-2.16 (m, 1h), 1.46 (d, j = 12.9 hz, 1h), 1.31 (s, 3h)。
[0445]
實施例61.化合物84 (4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-甲酸)步驟a:向2-溴-3,4-二氯-1-甲氧基苯 (5 g, 0.02 mmol, 1 當量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯 (6.2 g, 0.02 mmol, 1.2 當量)在二氧六環和水中的溶液添加 na2co
3 (6.2 g, 0.06 mmol, 3 當量)和pd(dppf)cl2.ch2cl
2 (3.2 g, 0.2 當量)。在氮氣氣氛下在80
o c下攪拌3 h后，在減壓下濃縮所得混合物。通過
0.09 mmol)。用氫氣將所得混合物脫氣三次并在氫氣氣氛 (1.5 atm)下在30℃下攪拌6 h。在過濾后，采用ea (3 x 10 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色固體的4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (順式異構體) (0.15 g, 59%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.29 (s, 1h), 7.17 (s, 1h), 4.03-3.93 (m, 1h), 3.87 (s, 3h), 3.51 (d, j = 12.8 hz, 1h), 3.36-3.11 (m, 2h), 2.36 (d, j = 13.8 hz, 1h), 2.07-1.80 (m, 3h)。
[0452]
步驟d:在空氣氣氛下在室溫下攪拌4-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (0.15 g, 0.49 mmol)和bbr
3 (1.24 g, 4.95 mmol)在dcm (2 ml)中的溶液1 h。在室溫下通過添加水 (5 ml)淬滅反應。在0 ℃下用nahco3飽和水溶液將反應系統的ph值調節至9。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化粗產物: 柱: xbridge c18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中22% b至27% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 5.05 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物85 ((2r,4s)-rel-4-(4,5-二氯-2-羥基苯基)哌啶-2-甲酰胺 (順式異構體)) (47 mg, 22%):針對c
12h14
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.25 (s, 1h), 6.97 (s, 1h), 4.00 (dd, j = 12.5, 3.1 hz, 1h), 3.54 (d, j = 12.6 hz, 1h), 3.30 (d, j = 12.3 hz, 1h), 3.21 (td, j = 12.8, 3.3 hz, 1h), 2.41 (d, j = 13.8 hz, 1h), 2.14
?–?
1.90 (m, 3h)。
[0453]
實施例63.化合物86 (n-[[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]乙酰胺 異構體1)和化合物89 (n-[[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]乙酰胺 異構體2)步驟a:n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]乙酰胺 (化合物79, 實施例57) (28 mg, 0.088 mmol) 通過手性制備型hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ig, 20 x 250 mm, 5 μm；流動相 a: hex (0.1% ipa), 流動相 b: etoh；流速: 20 ml/min；梯度: 在13 min中10 b至10 b；檢測器: 254/220 nm；保留時間: rt1: 7.478 min, rt2: 10.103 min。
[0454]
在7.478 min獲得作為灰白色固體的較快洗脫的對映異構體化合物89 (n-[[(2r,
6.79 (d, j = 8.9 hz, 1h), 4.01-3.95 (m, 1h), 3.90 (s, 3h), 3.85 (s, 3h), 3.72-3.60 (m, 3h), 3.01 (t, j = 14.0 hz, 1h), 2.93 (d, j = 17.1 hz, 1h), 2.26-2.14 (m, 1h), 2.01-1.88 (m, 1h), 1.74-1.67 (m, 1h), 1.50 (s, 9h)。
[0457]
步驟b:在室溫下向2-(氰基甲基)-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.10 g, 0.22 mmol)在meoh (2 ml)和hoac (2 ml)中的攪拌溶液添加 pto
2 (50 mg, 0.22 mmol)。采用氫氣將該反應脫氣三次并在氫氣氣氛(1.5 atm)下在室溫下攪拌3 h。過濾該反應并在減壓下濃縮濾液以獲得作為灰白色半固體的2-(2-氨基乙基)-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.10 g, 99%)。針對c
21h30
cl2n2o
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi) 461, 463 (3 : 2), 實測值 461, 463 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.39 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.74 (d, j = 8.9 hz, 1h), 3.80 (s, 3h), 3.88-3.85 (m, 2h), 3.76-3.3.70 (m, 5h), 3.15-3.10 (m, 3h), 2.0-1.95(m, 2h), 1.55-1.49 (m, 2h), 1.50 (s, 9h)。
[0458]
步驟c:在室溫下向2-(2-氨基乙基)-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (80 mg, 0.17 mmol)在甲苯(3 ml)中的攪拌溶液添加 tea (0.18 g, 1.74 mmol)。在110℃下攪拌該反應16 h。在冷卻至室溫后，在減壓下濃縮反應溶液并通過硅膠柱層析法用ea洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的9-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-氧代-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯 (30 mg, 40%)；針對c
20h26
cl2n2o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi) 429, 431 (3 : 2), 實測值 429, 431 (3 : 2)。
[0459]
步驟d:在室溫下向9-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-氧代-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯 (30 mg, 0.07 mmol)在dcm (1 ml)中攪拌溶液的添加 bbr
3 (0.11 g, 0.42 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水 (1 ml)淬滅反應并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中21% b至30% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 5.91 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物87 (9-(2,3-二氯-6-羥基苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮) (4 mg, 13%)；針對c
14h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi) 315, 317 (3 : 2), 實測值 315, 317 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.27 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.77 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.98-3.85 (m, 1h), 3.58-3.41 (m, 3h), 3.30-3.21 (m, 1h), 3.01-2.81 (m, 2h), 2.79-2.70 (m, 1h), 2.45-2.31 (m, 1h), 1.91-1.79 (m, 2h)。
[0460]
實施例65.化合物88 (1-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺)
步驟a:在室溫下向中間體1 (0.30 g, 1.17 mmol)和哌啶-3-甲酸叔丁酯 (0.26 g, 1.41 mmol)在1, 4-二氧六環 (4 ml)中的攪拌溶液逐份添加 pd2(dba)3·
chcl
3 (0.11 g, 0.12 mmol)和xantphos (0.14 g, 0.23 mmol)和cs2co
3 (1.15 g, 3.52 mmol)。在氬氣氣氛下在90℃下攪拌所得混合物12 h。在冷卻至室溫后，用水 (30 ml)稀釋反應并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (10/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的1-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸叔丁酯(0.20 g, 47%):針對c
17h23
cl2no
3 [m + h
??
56]
+
計算的lcms (esi): 304, 306 (3 : 2), 實測值 304, 306 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.18 (dd, j = 9.3, 3.2 hz, 1h), 6.73 (dd, j = 9.0, 3.1 hz, 1h), 3.83 (s, 3h), 3.31-3.06 (m, 3h), 3.03-2.89 (m, 1h), 2.73-2.57 (m, 1h), 2.16-2.02 (m, 1h), 1.93-1.67 (m, 3h), 1.46 (s, 9h)。
[0461]
步驟b:在室溫下向1-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸叔丁酯 (0.20 g, 0.56 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (1.33 g, 5.31 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物2 h。在0℃下用水 (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過反相層析法用20% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的1-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-3-甲酸 (80 mg, 50%)；針對c
12h13
cl2no
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 290, 292 (3 : 2), 實測值 290, 292 (3 : 2)；步驟c:在室溫下向1-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-3-甲酸 (80 mg, 0.28 mmol)和cdi (47 mg, 0.29 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液添加 nh4cl (30 mg, 0.56 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5 h。通過制備型hplc采用以下條件純化反應溶液: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱, 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b:acn；流速:25 ml/min；梯度: 在6 min中55% b至56% b；檢測器: uv 254/220 nm；保
4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸(0.15 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
17h22
cl2n2o
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 405, 407 (3 : 2), 實測值 405, 407 (3 : 2)；步驟c:在室溫下向(2r)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸 (0.15 g, 0.37 mmol)和hatu (0.28 g, 0.74 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液添加 nh4cl (40 mg, 0.74 mmol)。在室溫下攪拌反應2 h。用水 (30 ml)稀釋所得混合物。用ea (3 x 20 ml)萃取該混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (5/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色固體的(2r)-2-氨基甲?；?4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (80 mg, 53% 共兩步):針對c
17h23
cl2n3o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 404, 406 (3 : 2), 實測值 404, 406 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.20 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.70 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.75 (d, j = 53.4 hz, 1h), 3.87-3.72 (m, 4h), 3.69-3.57 (m, 1h), 3.52-3.37 (m, 2h), 3.34-3.17 (m, 1h), 3.00-2.75 (m, 1h), 1.48 (d, j = 5.1 hz, 9h)。
[0464]
步驟d:在室溫下向(2r)-2-氨基甲?；?4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (80 mg, 0.20 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.50 g, 2.00 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物8 h。在0℃下用水 (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在6 min中25% b至30% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 5.12 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮獲得作為灰白色固體的化合物90 ((2r)-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌嗪-2-甲酰胺) (15 mg, 18%)；針對c
11h13
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 290, 292 (3 : 2), 實測值 290, 292 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.35-7.14 (m, 1h), 6.91-6.66 (m, 1h), 4.30-4.00 (m, 1h), 3.76 (t, j = 12.2 hz, 1h), 3.64 (t, j = 13.2 hz, 1h), 3.57-3.35 (m, 3h), 3.18-3.07 (m, 1h)。
[0465]
以與針對化合物90所述類似的方式由中間體1和可商購的(2s)-哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯起始制備下表1e中的化合物。
[0466]
表1e
化合物編號結構化學名稱ms:(m+h)
+
&1hmnr
(0.11 g, 0.39 mmol)和3-(氯磺?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (0.13 g, 0.47 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 et3n (79 mg, 0.78 mmol)。在氮氣氣氛下在室溫下攪拌所得混合物3 h。用水 (20 ml)稀釋反應。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (2/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的3-([2-[1-([1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]磺?；?哌啶-4-基]-3,4,5-三氯苯氧基]磺?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.10 g, 34%):針對c
29h42
cl3n3o9s
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 746, 748, 750(3:3: 1), 實測值 746, 748, 750 (3 : 3 : 1)。
[0470]
步驟b:在室溫下向3-([2-[1-([1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]磺?；?哌啶-4-基]-3,4,5-三氯苯氧基]磺?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 0.13 mmol)在meoh (2 ml)中的攪拌溶液添加 k2co
3 (56mg, 0.40 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。用水 (20 ml)稀釋反應。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為淺黃色油的3-[[4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-1-基]磺?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (90 mg, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
20h27
cl3n2o5s [m + h
???
56]
+
計算的lcms (esi): 457, 459, 461 (3 : 3 : 1), 實測值 457, 459, 461 (3 : 3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 6.92 (s, 1h), 4.06-.80 (m, 2h), 3.71-.56 (m, 4h), 3.54-3.32 (m, 2h), 3.07-.83 (m, 2h), 2.65-.14 (m, 4h), 1.70-.54 (m, 2h), 1.47 (d, j = 2.9 hz, 9h)。
[0471]
步驟c:在室溫下向3-[[4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌啶-1-基]磺?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (90 mg, 0.18 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (1 ml)。在室溫下攪拌反應1 h。在減壓下濃縮反應溶液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10 μm, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在5.5 min中25% b至70% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 5.30 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物95 (3,4,5-三氯-2-[1-(吡咯烷-3-磺?；?哌啶-4-基]苯酚) (30 mg, 55% 共兩步):針對c
15h19
cl3n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 413, 415, 417 (3 : 3 : 1), 實測值 413, 415, 417 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 6.92 (s, 1h), 4.00-.86 (m, 2h), 3.86-.74 (m, 1h), 3.58-.44 (m, 1h), 3.26-.19 (m, 2h), 3.11-.86 (m, 4h), 2.65-.51 (m, 2h), 2.27-.10 (m, 2h), 1.62 (d, j = 13.4 hz, 2h)。
[0472]
實施例69.化合物96 ((2r)-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌嗪-2-甲酰胺)
步驟a:在室溫下向2-溴-3,4,5-三氯-1-甲氧基苯 (實施例31, 步驟c) (0.55 g, 1.89 mmol)和 (2r)-哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.56 g, 2.27 mmol)在1,4-二氧六環 (6 ml)中的攪拌溶液添加 pd2(dba)3·
chcl
3 (0.20 g, 0.19 mmol)、xantphos (0.22 g, 0.38 mmol)和cs2co
3 (1.85 g, 5.68 mmol)。在氬氣氣氛下在90℃下攪拌所得混合物3 h。在冷卻至室溫后，用ea (30 ml)和水 (30 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 30 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的 (2r)-4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (0.30 g, 31%):針對c
18h23
cl3n2o
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 453, 455, 457 (3 : 3 : 1), 實測值 453, 455, 457 (3 : 3 : 1)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 6.89 (s, 1h), 4.70 (d, j = 51.4 hz, 1h), 3.96-3.84 (m, 1h), 3.81 (s, 3h), 3.75 (d, j = 7.8 hz, 3h), 3.63-3.51 (m, 1h), 3.51-3.32 (m, 2h), 3.32-3.15 (m, 1h), 2.91-2.68 (m, 1h), 1.48 (d, j = 12.5 hz, 9h)。
[0473]
步驟b:在室溫下向(2r)-4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 (0.30 g, 0.66 mmol)在meoh (3 ml)和h2o (0.5 ml)中攪拌溶液添加 naoh (0.26 g, 6.61 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。用檸檬酸飽和水溶液將該混合物酸化至ph=3。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色油的(2r)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸 (0.15 g, 粗物質)，其不經進一步純化即直接用于接下來的步驟:針對c
17h21
cl3n2o
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 439,441,443(3:3: 1), 實測值 439, 441, 443 (3 : 3 : 1)。
[0474]
步驟c:在室溫下向(2r)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸 (0.15 g, 0.34 mmol)和hatu (0.26 g, 0.68 mmol)在dmf (2 ml)中的攪拌溶液添加 nh4cl (37 mg, 0.68 mmol)。在室溫下攪拌反應3 h。用水 (30 ml)稀釋所得混合物。用
ea (3 x 20 ml)萃取該混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用50% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的(2r)-2-氨基甲?；?4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 34% 共兩步):針對c
17h22
cl3n3o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 438, 440, 442 (3 : 3 : 1), 實測值 438, 440, 442 (3 : 3 : 1)。
[0475]
步驟d:在室溫下向(2r)-2-氨基甲?；?4-(2,3,4-三氯-6-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 0.23 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.57 g, 2.28 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。在0℃下用水 (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xbridge c
18 obd 制備型柱 100
??
, 10
?μ
m, 19 mm x 250 mm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 25 ml/min；梯度: 在10 min中25% b至28% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 8.21 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物96 ((2r)-4-(2,3,4-三氯-6-羥基苯基)哌嗪-2-甲酰胺)(7.2 mg, 7%)；針對c
11h12
cl3n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 324, 326, 328 (3 : 3 : 1), 實測值 324, 326, 328 (3 : 3 : 1)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.00 (s, 1h), 4.31-4.08 (m, 1h), 3.78-3.68 (m, 1h), 3.68-3.56 (m, 1h), 3.53-3.39 (m, 3h), 3.18-3.07 (m, 1h)。
[0476]
實施例70. 化合物97 (n-(2r,4s)-rel-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]環丙烷磺酰胺)步驟a:在0℃下向1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 順式異構體(實施例72, 步驟b, 游離堿化合物) (0.20 g, 0.69 mmol)和et3n (0.56 g, 3.46 mmol)在dcm (1 ml)中的攪拌溶液逐滴添加環丙烷磺酰氯 (49 mg, 0.35 mmol)在dcm (1 ml)中的溶液。在0℃下攪拌該溶液3 h。在減壓下濃縮反應溶液。通過反相層析法用50% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的n-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]環丙烷磺酰胺 順式異構體 (0.12 g, 44%):針對c
16h22
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 393, 395 (3 : 2), 實測值 393, 395 (3 : 2)。
[0477]
步驟b:在室溫下向n-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]環丙烷磺酰胺 順式異構體(0.10 g, 0.25 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.32 g, 1.27 mmol)。在室溫下攪拌反應3 h。用meoh (3 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.1% fa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中5% b至28% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.90 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以
獲得作為灰白色固體的化合物97 (n-(2r,4s)-rel-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]環丙烷磺酰胺 (順式異構體)) (16 mg, 15%):針對c
15h20
cl2n2o3s[m + h]
+
計算的lcms (esi): 379, 381 (3 : 2), 實測值 379, 381 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 8.54 (s, 1h), 7.25 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.83-3.69 (m, 1h), 3.54-3.39 (m, 2h), 3.31-3.24 (m, 1h), 3.19-3.06 (m, 1h), 2.86-2.71 (m, 1h), 2.68-2.53 (m, 2h), 1.91-1.74 (m, 2h), 1.16-0.98 (m, 5h)。
[0478]
以與針對化合物97所述類似的方式由1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 順式異構體(實施例72, 步驟b, 游離堿化合物)和相應磺酰氯（其可由商業來源獲得）起始制備下表1g中的化合物。
[0479]
實施例71.化合物99 ((2-(2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚), 化合物103 (2-((2r,4s)-rel-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚 異構體1),和化合物105 (2-((2r,4s)-rel-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚 異構體2)
步驟a:在氮氣氣氛下在75℃下攪拌4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯 (實施例61, 步驟c) (0.15 g, 0.36 mmol)和nh2nh2·
h2o (0.36 g, 7.19 mmol)在meoh (4 ml)中的混合物4 h。在冷卻至室溫后，用ea (30 ml)和水 (30 ml)稀釋該反應。采用ea (3 x 30 ml)萃取水溶液。用鹽水 (2 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用70% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11 g, 73%):針對c
18h25
cl2n3o
4 [m + h]
+
計算的lcms(esi):418,420(3: 2), 實測值 418, 420 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.39 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.98 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.16 (dd, j = 12.5, 5.5 hz, 1h), 3.93-3.84 (m, 4h), 3.76-3.55 (m, 2h), 2.70-2.54 (m, 1h), 2.03-1.93 (m, 2h), 1.80-1.71 (m, 1h), 1.49 (s, 9h)。
[0480]
步驟b:在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.11 g, 0.26 mmol)和brcn (56 mg, 0.53 mmol)在meoh (3 ml)中的溶液4 h。在室溫下用na2co3飽和水溶液 (3 ml)淬滅反應。過濾沉淀固體并用meoh (3 x 8 ml)洗滌并在真空下干燥以獲得作為黃色固體的2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (90 mg, 77%):針對c
19h24
cl2n4o
4 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 443, 445 (3 : 2), 實測值 443, 445 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.32 (d, j = 9.2 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.09-4.95 (m, 2h), 4.95-4.86 (m, 1h), 3.84 (s, 3h), 3.78-3.64 (m, 4h), 2.90-2.74 (m, 1h), 2.16-1.87 (m, 2h), 1.46 (s, 9h)。
[0481]
步驟c:在室溫下向2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (90 mg, 0.20 mmol)在dcm (3 ml)中的攪拌混合物添加 bbr
3 (0.25 g, 1.00 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。在室溫下用水 (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮
所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中7% b至30% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 6.82 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物99 ((2r,4s)-rel-2-(2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚) (56.9 mg, 50%):針對c
13h14
cl2n4o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 329, 331 (3 : 2), 實測值 329, 331 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.28 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.78 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.74 (dd, j = 12.6, 3.2 hz, 1h), 3.97-3.85 (m, 1h), 3.65-3.57 (m, 1h), 3.40-3.36 (m, 1h), 3.11-2.99 (m, 1h), 2.91-2.78 (m, 1h), 2.29-2.21 (m, 1h), 1.90 (d, j = 14.4 hz, 1h)。
[0482]
步驟d:2-(2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚 (56.9 mg, 0.17 mmol) 通過制備型手性hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ie, 2 x 25 cm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.2% ipa), 流動相 b: etoh；流速:20 ml/min；梯度: 在23 min中10% b至10% b；檢測器: uv 210/254 nm；保留時間: rt1: 15.49 min；rt2: 18.69 min；注射體積: 0.5 ml；運行次數: 8。
[0483]
在15.49 min收集較快洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中13% b至40% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: 5.78 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物103 (2-((2r,4s)-rel-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚 異構體1) (14.4 mg, 25%):針對c
13h14
cl2n4o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 329, 331 (3 : 2), 實測值 329, 331 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.28 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.78 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.74 (dd, j = 12.6, 3.3 hz, 1h), 3.96-3.86 (m, 1h), 3.66-3.57 (m, 1h), 3.40-3.34 (m, 1h), 3.12-2.99 (m, 1h), 2.92-2.77 (m, 1h), 2.31-2.20 (m, 1h), 1.89 (d, j = 14.2 hz, 1h)。
[0484]
在18.69 min收集較慢洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中13% b至40% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: 5.78 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物105 (2-((2r,4s)-rel-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-3,4-二氯苯酚 異構體2) (13.4 mg, 24%):針對c
13h14
cl2n4o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 329, 331 (3 : 2), 實測值 329, 331 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.28 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.78 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.74 (dd, j = 12.6, 3.3 hz, 1h), 3.97-3.85 (m, 1h), 3.66-3.55 (m, 1h), 3.41-3.34 (m, 1h), 3.11-2.97 (m, 1h), 2.92-2.76 (m, 1h), 2.32-2.18 (m, 1h), 1.89 (d, j = 14.3 hz, 1h)。
[0485]
實施例72. 化合物100 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺), 化合物110 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 異構體1)和化合物107 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基
2.16 mmol)。將反應混合物脫氣并在氫氣氣氛 (50 atm)下在30℃下攪拌48 h。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用40% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為灰白色固體的1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 (2.8 g, 50%):針對c
13h18
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 289, 291 (3 : 2), 實測值 289, 291 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.36 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.95 (d, j = 9.0 hz, 1h), 3.85 (s, 3h), 3.66-3.52 (m, 1h), 3.25-3.16 (m, 1h), 2.83-2.73 (m, 1h), 2.73-2.62 (m, 3h), 2.48-2.33 (m, 1h), 2.16-1.98 (m, 1h), 1.58 (dd, j = 31.4, 12.8 hz, 2h)。
[0487]
步驟c:在-40℃下向1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 (0.20 g, 0.39 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌混合物添加 mscl (44 mg, 0.39 mmol)和et3n (59 g, 0.58 mmol)。在-40℃下攪拌所得混合物2 h。在0℃下用水 (20 ml)淬滅反應。用ea (3 x 20 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (3 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用50% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的n-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 (0.12 g, 85%):針對c
14h20
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 367, 369 (3 : 2), 實測值 367, 369 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 8.60 (br, 2h), 7.50 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.40 (s, 1h)7.08-7.02 (m, 1h), 3.81 (s, 3h), 3.59-3.53 (m, 1h), 3.36 (d, j = 12.5 hz, 1h), 3.31-3.20 (m, 1h), 3.21-3.12 (m, 2h), 3.09-2.99 (m, 1h), 2.96 (s, 3h), 2.49-2.42 (m, 1h), 2.32-2.18 (m, 1h), 1.81-1.60 (m, 2h)。
[0488]
步驟d:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-(甲烷磺?；谆?哌啶 (0.12 g, 0.34 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.51 g, 2.04 mmol)。在室溫下攪拌反應10 h。用meoh (1 ml)淬滅反應。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: meoh；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中10% b至50% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 5.57 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物100 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 (順式異構體)) (67.8 mg, 42%):針對c
13h18
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 353, 355 (3 : 2), 實測值 353, 355 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.34 (s, 1h), 8.75 (s, 1h), 8.46 (s, 1h), 7.43-7.36 (m, 1h), 7.34 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.84 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.71-3.47 (m, 1h), 3.44-3.21 (m, 2h), 3.21-3.00 (m, 2h), 2.97 (s, 3h), 2.69-2.53 (m, 1h), 2.41-2.28 (m, 1h), 1.76 (d, j = 13.7 hz, 1h), 1.66 (d, j = 13.8 hz, 1h)。
[0489]
步驟e:n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 (60 mg mg, 0.13 mmol) 通過制備型手性hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ie, 2 x 25 cm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.2% dea), 流動相 b: etoh；流速: 18 ml/min；梯度: 在10 min中
20% b至20% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: rt1: 6.22min；rt2: 7.86 min。
[0490]
在6.22 min收集較快洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中15% b至52% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.58 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物110 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 異構體1)(11.2 mg, 25%): 針對c
13h18
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 353, 355 (3 : 2), 實測值 353, 355 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 7.27 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.36-3.21 (m, 1h), 3.04 (d, j = 11.8 hz, 1h), 2.91-2.83 (m, 5h), 2.62-2.54 (m, 2h), 2.35-2.20 (m, 1h), 2.02-1.82 (m, 1h), 1.46 (d, j = 12.2 hz, 1h), 1.36 (d, j = 12.4 hz, 1h)；在7.86 min收集較慢洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中15% b至55% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: 6.42 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物107 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]甲烷磺酰胺 異構體2)(11.0 mg, 24%):針對c
13h18
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 353, 355 (3 : 2), 實測值 353, 355 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 7.26 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.37-3.21 (m, 1h), 3.07-2.98 (m, 1h), 2.91-2.84 (m, 5h), 2.61-2.53 (m, 2h), 2.36-2.19 (m, 1h), 1.99-1.87 (m, 1h), 1.40 (dd, j = 40.4, 12.3 hz, 2h)。
[0491]
實施例73. 化合物101 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺), 化合物108 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 異構體1)和化合物109 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 異構體2)
mmol)在dcm (5 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (1.23 g, 4.92 mmol)。在室溫下攪拌反應1 h。用水(1 ml)淬滅反應并用nahco3飽和水溶液中和至ph 7-8。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在10 min中18% b至28% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 9.27 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物101 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 (順式異構體)) (84.7 mg, 34%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.18 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.71 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.69-3.50 (m, 1h), 3.24 (d, j = 12.3 hz, 1h), 3.20-3.05 (m, 1h), 2.86 (t, j = 12.3 hz, 1h), 2.65-2.44 (m, 1h), 2.44-2.29 (m, 3h), 1.68-1.53 (m, 2h)。
[0497]
步驟g:2-[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 (80 mg, 0.26 mmol) 通過制備型手性hplc采用以下條件分離: 柱: chiralpak ig ul001, 20 x 250 mm, 5 μm；流動相 a: hex-hplc, 流動相 b: etoh-hplc；流速: 20 ml/min；梯度: 在9 min中30% b至30% b；檢測器: uv 210/254 nm；保留時間: rt1: 4.60 min；rt2: 7.07 min；注射體積: 0.7 ml；運行次數: 19。
[0498]
在4.60 min收集較快洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中5% b至45% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: 6.40 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物108 (2-[(2r,4s)-rel-4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 異構體1)(22 mg, 26%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi) 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.17 (d, j = 8.6, 1h), 6.70 (d, j = 8.8 hz, 1h), 3.68-3.50 (m, 1h), 3.25-3.13 (m, 1h), 3.13-3.01 (m, 1h), 2.89-2.73 (m, 1h), 2.64-2.47 (m, 1h), 2.42-2.18 (m, 3h), 1.69-1.42 (m, 2h)。
[0499]
在7.07 min收集較慢洗脫的對映異構體并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化粗物質: 柱: xbridge制備型c
18 obd 柱, 19 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 含10 mmol/l nh4hco3的水, 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在7 min中5% b至50% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.55 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物109 (2-[(2r,4s)-rel
??
4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]乙酰胺 異構體2) (27.5 mg, 33%):針對c
13h16
cl2n2o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi) 303, 305 (3 : 2), 實測值 303, 305 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.21-7.13 (m, 1h), 6.70 (d, j = 8.7 hz, 1h), 3.66-3.51 (m, 1h), 3.24-3.15 (m, 1h), 3.12-3.01 (m, 1h), 2.89-2.71 (m, 1h), 2.60-2.43 (m, 1h), 2.41-2.25 (m, 3h), 1.66-1.51 (m)。
[0500]
實施例74. 化合物102 ((2r,4s)-rel-[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基脲)
步驟a:在氮氣氣氛下在-40℃下向1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 順式異構體(實施例72, 步驟b, 游離堿化合物) (0.15 g, 0.50 mmol)和et3n (0.15 g, 1.50 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液逐份添加 異氰酸根合三甲基硅烷 (58 mg, 0.50 mmol)。在氮氣氣氛下在-40℃下攪拌所得混合物1 h。在室溫下用水 (20 ml)淬滅反應。用ea (2 x 30 ml)萃取所得混合物。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過制備型tlc用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的(2r,4s)-rel-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]脲 (順式異構體)(60 mg, 32%):針對c
14h19
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 332, 334 (3 : 2), 實測值 332, 334 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.45 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.02 (d, j = 9.0 hz, 1h), 3.92 (s, 3h), 3.65-3.57 (m, 2h), 3.40-3.34 (m, 2h), 3.29-3.18 (m, 2h), 2.80-2.57 (m, 2h), 1.99 (d, j = 13.8 hz, 1h), 1.84 (d, j = 14.6 hz, 1h)。
[0501]
步驟b:在室溫下向[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]脲 順式異構體(50 mg, 0.15 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (0.30 g, 1.20 mmol)。在室溫下攪拌反應10 h。用水 (1 ml)淬滅反應。用nahco3飽和水溶液將該混合物中和至ph 9。在減壓下濃縮混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中5% b至33% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.40 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物102 ((2r,4s)-rel
??
[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基脲 (順式異構體)) (19.1 mg, 28%):針對c
13h17
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 318, 320 (3 : 2), 實測值 318, 320 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.25 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.76 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.04-3.80 (m, 1h), 3.80-3.66 (m, 1h), 3.54-3.44 (m, 1h), 3.40-3.34 (m, 2h), 3.17-3.07 (m, 1h), 2.95-2.70 (m, 1h), 2.66-2.53 (m, 1h), 1.89-1.75 (m, 2h)。
[0502]
實施例75. 化合物104 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]氧雜環丁烷-3-甲酰胺)
步驟a:在0℃下向1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲胺 順式異構體(實施例72, 步驟b, 游離堿化合物) (0.20 g, 0.69 mmol)在dcm (5 ml)中的混合物添加 bbr
3 (1.04 g, 4.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。在0℃下用meoh (2 ml)淬滅反應混合物。然后在減壓下濃縮混合物。采用反相層析法用20% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為無色油的2-[2-(氨基甲基)哌啶-4-基]-3,4-二氯苯酚 順式異構體 (0.20 g, 57%):針對c
12h16
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 275, 277 (3 : 2), 實測值 275, 277 (3 : 2)。
[0503]
步驟b:在-30℃下向氧雜環丁烷-3-甲酸 (41 mg, 0.40 mmol)和hatu (0.23 g, 0.61 mmol)在dmf (1 ml)中的攪拌混合物添加 2-[2-(氨基甲基)哌啶-4-基]-3,4-二氯苯酚 順式異構體(0.20 g, 0.40 mmol)和et3n (81 mg, 0.80 mmol)。使反應混合物溫熱至0℃攪拌2 h。過濾反應溶液并采用制備型hplc采用以下條件純化濾液: 柱: xselect csh obd 柱 30 x 150 mm 5 μm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 60 ml/min；梯度: 在7 min中5% b至35% b；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.42 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物104 ((2r,4s)-rel-n-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]氧雜環丁烷-3-甲酰胺 (順式異構體)) (5 mg, 3%):針對c
16h20
cl2n2o
3 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 359, 361 (3 : 2), 實測值 359, 361 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.33 (s, 1h), 8.77-8.60 (m, 1h), 8.53-8.34 (m, 1h), 8.20-8.10 (m, 1h), 7.33 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.84 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.71-4.59 (m, 4h), 3.83-3.69 (m, 1h), 3.64-3.46 (m, 2h), 3.31-3.17 (m, 2h), 3.17-2.97 (m, 1h), 2.63-2.51 (m, 1h), 2.41-2.27 (m, 1h), 1.68 (dd, j = 28.1, 13.6 hz, 2h)。
[0504]
以與針對化合物104所述類似的方式使用相應酸（其可由商業來源獲得）制備下表1h中的化合物。
甲氧基苯基)哌啶-2-基]乙酸 (實施例76, 步驟b)和相應胺（其可由商業來源獲得）起始制備下表1i中的化合物。
[0510]
實施例77.化合物112 (2-[[4-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-2-基]甲基]-1,2-噻唑烷-1,1-二酮 順式異構體)步驟a:在室溫下向4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-甲腈 (實施例51, 步驟a) (2.20 g, 7.91 mmol)在meoh (20 ml)和hcl水溶液 (12 m, 1 ml)中的攪拌混合物逐份添
加 pto
2 (0.50 g, 2.16 mmol)。在氫氣氣氛 (50 atm)下在30℃下攪拌反應混合物24 h。過濾混合物并用nahco3飽和水溶液將濾液中和至ph 7。用ea (50 ml)和水 (50 ml)稀釋該混合物。采用ea (3 x 30 ml)萃取水溶液。用鹽水 (3 x 30 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液以獲得作為黃色油的1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲胺 (1.8 g, 81%):針對c
13h12
cl2n2o [m + h]
+
計算的lcms (esi): 283, 285 (3 : 2), 實測值 283, 285 (3 : 2)；。
[0511]
步驟b:在室溫下向1-[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲胺 (0.40 g, 1.41 mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯 (0.30 g, 1.70 mmol)在dcm (4 ml)中的攪拌溶液添加 et3n (0.29 g, 2.83 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液1 h。在減壓下濃縮反應溶液。通過硅膠柱層析法用pe/ea (1/1)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的3-氯-n-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]丙烷-1-磺酰胺(0.20 g, 33%):針對c
16h17
cl3n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 423, 425, 427 (3 : 3 : 1), 實測值 423, 425, 427 (3 : 3 :1)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.66 (d, j = 5.1 hz, 1h), 7.51 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.22 (s, 1h), 7.20 (dd, j = 5.1, 1.6 hz, 1h), 6.90 (d, j = 9.0 hz, 1h), 5.77 (t, j = 5.4 hz, 1h), 4.53 (d, j = 5.2 hz, 2h), 3.75 (s, 3h), 3.64 (t, j = 6.2 hz, 2h), 3.19 (dd, j = 8.6, 6.4 hz, 2h), 2.37-2.26 (m, 2h)。
[0512]
步驟c:在80℃下攪拌3-氯-n-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]丙烷-1-磺酰胺 (0.18 g, 0.43 mmol)和naome (69 mg, 1.27 mmol, 30% 在meoh中)在etoh (10 ml)中的溶液3 h。在冷卻至室溫后，在減壓下濃縮反應混合物。通過硅膠柱層析法用pe/ea (3/7)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色固體的2-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]-1,2-噻唑烷-1,1-二酮 (0.13 g, 79%):針對c
16h16
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 387, 389 (3 : 2), 實測值 387, 389 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.66 (d, j = 5.1 hz, 1h), 7.50 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.46-7.40 (m, 1h), 7.21 (d, j = 4.9 hz, 1h), 6.89 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.48 (s, 2h), 3.76 (s, 3h), 3.37 (t, j = 6.7 hz, 2h), 3.29-3.18 (m, 2h), 2.46-2.35 (m, 2h)。
[0513]
步驟d: 在氫氣氣氛 (50 atm)下在30℃下攪拌2-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]-1,2-噻唑烷-1,1-二酮 (0.10 g, 0.26 mmol)和pto
2 (59 mg, 0.26 mmol)在meoh (10 ml)和hcl水溶液 (6 n, 0.5 ml)中的脫氣混合物15 h。過濾反應混合物并在減壓下濃縮濾液以獲得作為白色固體的2-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]-12-噻唑烷-1,1-二酮 順式異構體鹽酸鹽 (80 mg, 72%):針對c
16h22
cl2n2o3s [m + h]
+
計算的lcms (esi): 393, 395 (3 : 2), 實測值 393, 395 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.34 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.77 (d, j = 8.9 hz, 1h), 3.95 (s, 3h), 3.81-3.64 (m, 2h), 3.64-3.46 (m, 1h), 3.42-3.23 (m, 2h), 3.12-2.96 (m, 1h), 2.96-2.78 (m, 1h), 2.53 (s, 2h), 2.13-1.99 (m, 1h), 1.89-1.55 (m, 6h)。
[0514]
步驟e:在室溫下向2-[[4-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-2-基]甲基]-1,2-噻唑烷-1,
nm；保留時間: 6.77 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為灰白色固體的化合物116 (3,4-二氯-2-[2-(1h-吡唑-4-基)哌啶-4-基]苯酚) (13.5 mg, 53%):針對c
14h15
cl2n3o[m + h]
+
計算的lcms (esi): 312, 314 (3 : 2), 實測值 312, 314 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.79 (s, 2h), 7.27 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.8 hz, 1h), 4.58-4.45 (m, 1h), 3.96-3.77 (m, 1h), 3.59-3.47 (m, 1h), 3.31-3.27 (m, 1h), 3.17-2.99 (m, 1h), 2.95-2.78 (m, 1h), 2.10 (d, j = 14.2 hz, 1h), 1.89 (d, j = 14.2 hz, 1h)。
[0520]
實施例79.化合物117 ((2r)-n-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺 異構體1)和化合物118 ((2r)-n-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺 異構體2)步驟a:在室溫下向(2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯 (中間體7, 實施例6) (0.220 g, 0.40 mmol)在meoh (3 ml)和h2o (0.50 ml)中的攪拌混合物添加 lioh
·
h2o (50.0 mg, 1.20 mmol)。攪拌反應混合物1 h并在減壓下濃縮。向dmf (3.00 ml)中的所得粗物質添加 hatu (0.230 g, 0.60 mmol)、3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.100 g, 0.60 mmol)和tea (0.120 g, 1.20 mmol)。攪拌反應混合物1 h，用水 (20 ml)稀釋，并用ea (3 x 20 ml)萃取。用鹽水 (2 x 20 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用65% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為淺黃色油的3-[(2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酰胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.190 g, 70%):針對c
30h47
cl2n3o8si [m + h]
+
計算的lcms (esi): 676, 678 (3 : 2) 實測值 676, 678 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.41 (d, j = 8.9 hz, 1h), 7.10 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.90 (s, 1h), 5.21 (s, 2h), 4.68-4.57 (m, 1h), 4.27 (t, j = 8.5 hz, 2h), 4.20-4.11 (m, 1h), 3.81-3.69 (m, 4h), 3.05 (dt, j = 19.0, 6.9 hz, 1h), 2.86 (dt, j = 19.1, 6.4 hz, 1h), 2.33-2.21 (m, 1h), 2.12-2.00 (m, 1h), 1.47 (d, j = 2.2 hz, 18h), 0.97-0.89 (m, 2h), 0.02 (d, j = 1.3 hz, 9h)。
[0521]
步驟b:
在室溫下向3-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酰胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.190 g, 0.28 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 tfa (2 ml)。攪拌反應混合物1 h并在減壓下濃縮。然后，向ea (3 ml)中的所得粗物質添加 pto
2 (64.0 mg, 0.28 mmol)。在氫氣氣氛 (1.5 atm)下攪拌反應混合物1 h，過濾，并在減壓下濃縮濾液。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: sun fire制備型c18 obd 柱, 19 x 150 mm 5
?μ
m 10 nm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在4.3 min中25% b至35% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.23 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為tfa鹽的所需產物 (100 mg)。通過制備型手性hplc采用以下條件分離產物: 柱: chiralpak ig, 3 x 25 cm, 5
?μ
m；流動相 a: mtbe (加 0.2% ipa)-hplc, 流動相 b: etoh-hplc；流速: 40 ml/min；梯度: 在22 min中30% b至30% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間 1: 10.10 min；保留時間 2: 20.70 min。在10.10 min獲得較快洗脫的異構體為棕色固體形式的的化合物117 ((2r)-n-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺 異構體1) (2.80 mg, 2.24%):針對c
14h17
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 330, 332 (3 : 2) 實測值 330, 332 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.35 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.82 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.36-5.31 (m, 1h), 4.72-4.62 (m, 1h), 4.55 (dd, j = 10.1, 7.1 hz, 1h), 4.29-4.18 (m, 2h), 4.18-4.08 (m, 2h), 2.65-2.54 (m, 1h), 2.40-2.25 (m, 2h), 2.08 (dt, j = 12.0, 9.1 hz, 1h)。在20.70 min獲得較慢洗脫的異構體為灰白色固體形式的化合物118 ((2r)-n-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺 異構體2) (22.7 mg, 18.2%):針對c
14h17
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 330, 332 (3 : 2) 實測值 330, 332 (3 : 2)；1h nmr (400 mhz, cd3od) δ 7.36 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.81 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.28-5.16 (m, 1h), 4.71-4.64 (m, 1h), 4.49-4.31 (m, 1h), 4.31-4.06 (m, 4h), 2.69-2.47 (m, 1h), 2.40-2.28 (m, 1h), 2.28-2.13 (m, 2h)。
[0522]
以與針對化合物117所述類似的方式由取代的(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基]苯基)-5-氧代戊酸乙酯和3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯（其可由商業來源獲得）起始制備下表1j中的化合物。
4.65-4.58 (m, 1h), 4.24 (q, j = 8.3 hz, 2h), 4.10-3.98 (m, 1h), 3.82-3.67 (m, 4h), 3.48 (s, 3h), 2.69-2.49 (m, 1h), 2.42 (s, 3h), 2.40-2.28 (m, 1h), 1.45 (s, 9h)。
[0524]
步驟b:在室溫下攪拌3-[(5r)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺?；?吡咯烷-3-酰胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 異構體1 (0.190 g, 0.30 mmol)在hbr (2.00 ml, 33% 在acoh中)中的溶液2 h。在減壓下濃縮所得混合物。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: sun fire制備型c18 obd 柱, 19 x 150 mm, 5 μm, 10 nm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在4.30 min中5% b至30% b. 檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.20 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得所需產物。通過制備型手性hplc采用以下條件純化產物(40.0 mg): 柱: chiralpak ig, 2 x 25 cm, 5 μm；流動相 a: hex (加 0.3% ipa)-hplc, 流動相 b: etoh-hplc；流速: 20 ml/min；梯度: 在27 min中40% b至40% b；檢測器: uv 220/254 nm；保留時間: 9.24 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得所需產物。然后，通過制備型hplc采用以下條件純化產物(15 mg): 柱: sun fire制備型c18 obd 柱, 19 x 150 mm, 5 μm, 10 nm；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在4.30 min中25% b至50% b；檢測器: uv 254/210 nm；保留時間: 4.20 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為紫色固體的化合物121 ((5r)-n-(氮雜環丁烷-3-基)-5-(2,3-二氯-6-羥基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺 異構體1) (8.20 mg, 8%):針對c
14h17
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 330, 332(3:2)實測值330,332(3:2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.47 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.92 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.33 (dd, j = 11.4, 7.3 hz, 1h), 4.75-4.61 (m, 1h), 4.31 (dd, j = 11.2, 8.4 hz, 2h), 4.20 (dd, j = 11.3, 7.4 hz, 2h), 3.90 (dd, j = 11.5, 8.4 hz, 1h), 3.62 (dd, j = 11.5, 8.2 hz, 1h), 3.51-3.37 (m, 1h), 2.73-2.46 (m, 2h)。
[0525]
以與針對化合物121所述類似的方式由相應的5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲苯磺?；量┩?3-甲酸乙酯和3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯（其可由商業來源獲得）起始制備下表1k中的化合物。
[0526]
實施例81. 化合物125 (n-[2-氨基-2-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙基]氮雜環丁烷-3-甲酰胺)
步驟a:在室溫下向6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯 (中間體12, 實施例9) (0.260 g, 0.60 mmol)在meoh (2 ml)中的攪拌溶液添加 lioh
·
h2o (51.0 mg, 1.20 mmol)。攪拌反應混合物1 h并在減壓下濃縮。通過反相層析法用48% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的1-(叔丁氧基羰基)-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸(0.120 g, 49%):針對c
18h23
cl2no
5 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 404, 406 (3 : 2) 實測值 404, 406 (3 : 2): 1
h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.33 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.79 (d, j = 8.9 hz, 1h), 5.27 (dd, j = 11.9, 5.2 hz, 1h), 4.36 (dd, j = 13.7, 6.7 hz, 1h), 3.86-3.83 (m, 1h), 3.61-3.55 (m, 1h), 3.56-3.51 (m, 2h), 3.10-2.99 (m, 1h), 2.23-2.08 (m, 1h), 2.08-1.98 (m, 1h), 1.98-1.85 (m, 1h), 1.85-1.72 (m, 1h), 1.21 (s, 9h)。
[0527]
步驟b:在室溫下向1-(叔丁氧基羰基)-6-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸 (0.120 g, 0.28 mmol)和hatu (0.170 g, 0.45 mmol)在dmf (1.50 ml)中的攪拌溶液添加 tea (90.0 mg, 0.89 mmol)和3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (77.0 mg, 0.45 mmol)。攪拌反應溶液1 h，用水 (30 ml)稀釋，并用ea (3 x 30 ml)萃取。用鹽水 (3 x 5 ml)洗滌合并的有機層并經無水na2so4干燥。在過濾后，在減壓下濃縮濾液。通過反相層析法用60% acn/水 (加 0.05% tfa)洗脫來純化殘余物以獲得作為黃色油的5-[[1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氨基甲?；鵠-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯) (0.120 g, 72%):針對c
26h37
cl2n3o
6 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 558, 560 (3 : 2) 實測值 558, 560 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.35 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.80 (d, j = 9.0 hz, 1h), 5.23 (dd, j = 12.1, 4.9 hz, 1h), 4.72-4.55 (m, 1h), 4.33-4.16 (m, 3h), 3.89-3.71 (m, 5h), 3.61-3.48 (m, 1h), 2.86-2.74 (m, 1h), 2.31-2.05 (m, 2h), 1.92-1.68 (m, 2h), 1.47 (s, 9h), 1.19 (s, 9h)。
[0528]
步驟c:在室溫下向5-[[1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氨基甲?；鵠-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.100 g, 0.03 mmol)在dcm (2 ml)中的攪拌溶液添加 bbr
3 (90.0 mg, 0.36 mmol)。攪拌反應混合物16 h，用meoh (2 ml)淬滅，并在減壓下濃縮。通過制備型hplc采用以下條件純化殘余物: 柱: atlantis制備型t3 obd 柱, 19 x 250 mm 10
?μ
m；流動相 a: 水 (加 0.05% tfa), 流動相 b: acn；流速: 20 ml/min；梯度: 在6.5 min中20%至30%；檢測器: uv 254/220 nm；保留時間: 6.20 min。收集含所需產物的各級分并在減壓下濃縮以獲得作為紫色固體的化合物125 (n-(氮雜環丁烷-3-基)-6-(2,3-二氯-6-羥基苯基)哌啶-3-甲酰胺) (16.0 mg, 19%):針對c
15h19
cl2n3o
2 [m + h]
+
計算的lcms (esi): 344, 346 (3 : 2) 實測值 344, 346 (3 : 2)；1h nmr (300 mhz, cd3od) δ 7.44 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.90 (d, j = 8.9 hz, 1h), 4.85-4.68 (m, 2h), 4.40-4.27 (m, 2h), 4.26-4.16 (m, 2h), 3.75 (d, j = 12.8 hz, 1h), 3.38 (d, j = 3.4 hz, 1h), 3.01-2.95 (m, 1h), 2.44-2.17 (m, 3h), 1.97-1.82 (m, 1h)。
[0529]
以與針對化合物125所述類似的方式由相應的n-boc-乙基-取代的苯基-哌啶甲酸酯和3-氨基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯（其可由商業來源獲得）起始制備下表1l中的實施
例，所述相應的n-boc-乙基-取代的苯基-哌啶甲酸酯以與針對中間體12 (實施例9)所述類似的方式制備。
[0530]
實施例82.kv1.3鉀通道阻斷劑活性的評價這個測定用于評價作為kv1.3鉀通道阻斷劑的公開化合物的活性。
[0531]
細胞培養穩定表達kv1.3的cho-k1細胞在含有10% 熱滅活的fbs、1 mm丙酮酸鈉、2 mm l-谷氨酰胺和g418 (500
?μ
g/ml)的dmem中生長。細胞在37 ℃下在5% co
2-潤濕的孵育器中在培養瓶中生長。
[0532]
溶液將細胞浸浴在細胞外溶液中，所述溶液含有140 mm nacl、4 mm kcl、2 mm cacl2、1 mm mgcl2、5 mm葡萄糖、10 mm hepes；用naoh將ph調節至7.4；295-305 mosm。內部溶液含有50 mm kcl、10 mm nacl、60 mm kf、20 mm egta、10 mm hepes；用koh將ph調節至7.2；285 mosm。以30 mm將所有化合物溶解于dmso。用外部溶液將化合物儲備溶液新鮮稀釋至30 nm, 100 nm, 300 nm, 1
?μ
m, 3
?μ
m, 10
?μ
m, 30
?μ
m和100
?μ
m的濃度。dmso (0.3%)的最高含量以100
?μ
m存在。
[0533]
電壓協議通過施加100 ms的從-90 mv (保持電位)至+40 mv的去極化脈沖（以0.1 hz頻率施加）誘發電流。對照（無化合物）脈沖串和對于所施加的各化合物濃度的化合物脈沖串包括20個脈沖。在脈沖串之間使用10秒中斷（參見下表a）。
[0534]
表a. 電壓協議
[0535]
膜片鉗記錄和化合物施加借助于自動化膜片鉗平臺patchliner能夠進行全細胞電流記錄和化合物施加(nanion technologies gmbh)。epc 10膜片鉗放大器(heka elektronik dr. schulze gmbh)和patchmaster軟件(heka elektronik dr. schulze gmbh)一起用于數據獲取。在沒有過濾的情況下在10khz下采集數據。使用p/4程序(heka elektronik dr. schulze gmbh)在線減去無源漏電流。將增加的化合物濃度連續施加于同一細胞，而不會在之間進行沖洗(washout)。在下一個脈沖串之前的總化合物孵育時間不超過 10 秒。在化合物平衡期間觀察到峰值電流抑制。
[0536]
數據分析使用 patchmaster (heka elektronik dr. schulze gmbh)獲得 auc和峰值。為了確定 ic
50
，使用對應于給定化合物濃度的脈沖串中的最后一個單脈沖。將化合物存在時獲得的auc和峰值歸一化至不存在化合物時的對照值。使用 origin (oridinlab)，ic
50 是從擬合至hill方程的數據得出的：i
化合物
/i
對照
=(100-a)/(1 + ([化合物]/ic
50
)nh)+a，其中 ic
50
值是電流抑制是最大值一半的濃度，[化合物]是施加的化合物濃度，a是未被阻斷的電流分數，nh 是hill系數。
[0537]
實施例83.herg活性的評價這個分析用于評價公開化合物對herg通道的抑制活性。
[0538]
herg電生理學該測定用于評估公開的化合物對 herg 通道的抑制活性。
[0539]
細胞培養使穩定表達herg的cho-k1細胞在具有谷氨酰胺的ham’s f-12培養基中生長，所述培養基含有10%熱滅活的fbs、1%盤尼西林/鏈霉素、潮霉素(100
?μ
g/ml)和g418 (100
?μ
g/
ml)。使細胞在37℃下在5% co
2-潤濕的孵育器中在培養瓶中生長。
[0540]
溶液將細胞浸浴在細胞外溶液中，所述溶液含有140 mm nacl、4 mm kcl、2 mm cacl2、1 mm mgcl2、5 mm葡萄糖、10 mm hepes；用naoh將ph調節至7.4；295-305 mosm。內部溶液含有50 mm kcl、10 mm nacl、60 mm kf、20 mm egta、10 mm hepes；用koh將ph調節至7.2；285 mosm。以30 mm將所有化合物溶解于dmso。用外部溶液將化合物儲備溶液新鮮稀釋至30 nm, 100 nm, 300 nm, 1
?μ
m, 3
?μ
m, 10
?μ
m, 30
?μ
m和100
?μ
m的濃度。dmso (0.3%)的最高含量以100
?μ
m存在。
[0541]
電壓協議電壓協議（見表 b）旨在模擬心臟動作電位期間的電壓變化，其中300 ms 去極化至 +20 mv（類似于心臟動作電位的平臺期），復極化 300 ms 至-50 mv（誘發尾電流），和最后一步達到-80 mv的保持電位。脈沖頻率為0.3hz。對照（無化合物）脈沖串和所施加的每種化合物濃度的化合物脈沖串包含70個脈沖。
[0542]
表b. herg電壓協議。
[0543]
膜片鉗記錄和化合物施加全細胞電流記錄和化合物施加能夠通過自動化膜片鉗平臺 patchliner (nanion) 實現。epc 10 膜片鉗放大器 (heka) 與 patchmaster 軟件 (heka elektronik dr. schulze gmbh) 一起用于數據采集。數據以 10 khz 進行采樣，無需過濾。將增加的化合物濃度連續施加于同一細胞，而不會在之間進行沖洗。
[0544]
數據分析使用 patchmaster (heka elektronik dr. schulze gmbh)獲得 auc和峰值。為了確定 ic
50
，使用對應于給定化合物濃度的脈沖串中的最后一個單脈沖。將化合物存在時獲得的auc和峰值歸一化至不存在化合物時的對照值。使用 origin (oridinlab)，ic
50 是從擬合至hill方程的數據得出的：i
化合物
/i
對照
=(100-a)/(1 + ([化合物]/ic
50
)nh)+a，其中 ic
50
是電流抑制是最大值一半的濃度，[化合物]是施加的化合物濃度，a是未被阻斷的電流分數，和nh 是hill系數。
[0545]
表1提供本發明的某些選擇化合物對kv1.3鉀通道和herg通道的抑制活性的概述。
[0546]
表1.本發明的某些示例化合物對kv1.3鉀通道和herg通道的ic
50 (
μ
m)值
*未測試。